| Síndrome de Kearns-Saira | |
|---|---|
| CIE-10 | H49.8 _ |
| MKB-10-KM | H49.81 y H49.8 |
| CIE-9 | 277.87 |
| OMIM | 530000 |
| EnfermedadesDB | 7137 |
| Medicina electrónica | artículo/950897 |
| Malla | D007625 |
El síndrome de Kearns-Sayre ( síndrome de Kearns-Sayre , abreviado KSS) es una miopatía mitocondrial con un inicio típico antes de los 20 años . El KSS es una variante sindrómica más grave de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO, por sus siglas en inglés), un síndrome caracterizado por la afectación aislada de los músculos que controlan el movimiento de los párpados (levator párpado, músculo orbicular de los párpados ) y que controlan el movimiento de los ojos (músculos extraoculares). Esto conduce a ptosis y oftalmoplejía , respectivamente. KSS incluye la tríada de CPEO ya descrita, retinopatía pigmentosa bilateral y bloqueo cardíaco . Otras áreas de afectación pueden incluir ataxia cerebelosa , debilidad muscular proximal, sordera , diabetes mellitus , deficiencia de la hormona del crecimiento , hipoparatiroidismo u otros trastornos endocrinos [1] . En ambas enfermedades, la afectación muscular puede comenzar de forma unilateral, pero siempre se convierte en un déficit bilateral que es progresivo.
Esta tríada: CPEO, retinopatía pigmentosa bilateral y bloqueo cardíaco se describió por primera vez en un informe de caso de 1958 en dos pacientes por Thomas P. Kearns , MD, y George Pomeroy Sayre, MD ( George Pomeroy Sayre ) [2] . El segundo caso fue publicado en 1960 por Yager et al., quienes reportaron estos síntomas en un niño de 13 años [3] . Se han informado casos previos de muerte súbita en pacientes con CPEO debido a arritmias cardíacas. Otros casos han notado pigmentación retiniana específica, pero ninguna de estas publicaciones ha documentado las tres patologías que ocurren juntas como un síndrome genético [4] . Kearns publicó un caso definitorio en 1965 que describe 9 casos no relacionados de esta tríada [4] . En 1988, se identificó por primera vez una asociación entre KSS y deleciones a gran escala del ADN mitocondrial muscular (ADNmt abreviado) [5] [6] . Desde este descubrimiento, numerosas deleciones en el ADN mitocondrial se han asociado con el desarrollo de KSS [7] [8] [9] .
El síndrome de Kearns-Sayre ocurre espontáneamente en la mayoría de los casos. En algunos casos, ha habido herencia a través de herencia mitocondrial, autosómica dominante o autosómica recesiva. No tiene predilección por la raza o el género, y no hay factores de riesgo conocidos. A partir de 1992, solo se informaron 226 casos en la literatura publicada [10] . A partir de 2017 se obtuvieron datos de que en el síndrome de Kearns-Sayre no se rastrea la transmisión hereditaria de esta patología, la enfermedad se registra en forma de casos aislados.
Las personas con KSS se presentan inicialmente con síntomas similares a los típicos de CPEO. A partir de la primera y segunda décadas de la vida.
El primer síntoma de esta enfermedad es la ptosis unilateral , o problemas para abrir los párpados, que progresivamente progresa a una ptosis bilateral. Cuando la ptosis empeora, la persona afectada suele echar el cuello hacia atrás, levantando el mentón en un intento de evitar que los párpados caídos obstruyan el eje visual. Junto con el desarrollo insidioso de la ptosis, los movimientos oculares eventualmente se vuelven limitados, lo que hace que la cara dependa más de girar la cabeza de lado a lado o de arriba a abajo para ver objetos en el campo visual periférico.
retinopatía pigmentariaKSS da como resultado una pigmentación retiniana principalmente en la parte posterior del fondo. Hay una despigmentación difusa del epitelio pigmentario de la retina con mayor efecto en la mácula . Esto distingue al KSS de la retinitis pigmentosa , donde la periferia está pigmentada. La apariencia de la retina en KSS es similar a la que se observa en la distrofia miotónica tipo 1 (DM1 para abreviar). Se puede observar ceguera nocturna moderada en pacientes con KSS. La pérdida de agudeza visual suele ser leve y se produce sólo en el 40-50% de los pacientes [11] .
Trastornos de la conducción cardíacaEsto ocurre con mayor frecuencia después de la formación de ptosis y oftalmoplejía [11] . El bloqueo auriculoventricular (AV para abreviar) es la deficiencia de conducción cardíaca más común. Esto a menudo progresa a un bloqueo ventricular de tercer grado, que es un bloqueo completo de la conducción desde la aurícula al ventrículo. Los síntomas del bloqueo cardíaco incluyen síncope , intolerancia al ejercicio y bradicardia .
Deficiencia de folato cerebralLa deficiencia de folato cerebral , un síndrome en el que los niveles de 5-MTHF en el líquido cefalorraquídeo se reducen a pesar de los niveles normales de ácido fólico y 5-MTHF en el plasma sanguíneo, es muy común en pacientes con síndrome de Kearns-Sayre [12] . La administración de ácido folínico puede, en algunos casos, aliviar los síntomas de deficiencia e incluso corregir las anomalías en las imágenes cerebrales, especialmente si la terapia se inició temprano en la enfermedad [13] . Una posible causa de deficiencia de folato cerebral en pacientes con síndrome de Kearns-Sayre es la disfunción del plexo coroideo , que altera el flujo de folato al líquido cefalorraquídeo [14] .
OtroSegún la descripción de la enfermedad presentada por Kearns en 1965, así como descripciones en publicaciones posteriores, algunos síntomas no se presentan en todos los pacientes. Entre estos síntomas se encuentran debilidad muscular facial, faríngea, del tronco y de las extremidades, hipoacusia , baja estatura, cambios electroencefalográficos, ataxia cerebelosa y niveles elevados de proteínas en el líquido cefalorraquídeo .
KSS es el resultado de deleciones en el ADN mitocondrial (mtDNA) que causan un fenotipo particular. El mtDNA se transmite exclusivamente desde el óvulo de la madre [15] . El ADN mitocondrial consta de 37 genes que se encuentran en un solo cromosoma circular que mide 16.569 pares de bases de longitud. Entre ellos, 13 genes codifican proteínas de la cadena de transporte de electrones respiratorios (ETC, por sus siglas en inglés), 22 codifican el transporte de ARN (ARNt) y dos codifican una serie de subunidades grandes y pequeñas que forman el ARN ribosómico (ARNr). Se requieren 13 proteínas involucradas en ETC en las mitocondrias para la fosforilación oxidativa . Las mutaciones en estas proteínas conducen a la interrupción de la producción de energía en las mitocondrias. Esta deficiencia de energía celular es más evidente en los tejidos que dependen en gran medida del metabolismo aeróbico, como el cerebro, los músculos esqueléticos y cardíacos, los órganos sensoriales y los riñones. Este es solo un factor involucrado en la presentación de enfermedades mitocondriales.
Hay otros factores que influyen en la manifestación de la enfermedad mitocondrial además del tamaño y la ubicación de la mutación. Las mitocondrias se duplican a través de la división celular durante el embarazo y durante toda la vida. Dado que la mutación de la enfermedad mitocondrial es más común en el embarazo temprano en estas enfermedades, solo las mitocondrias en el linaje mutado son defectuosas. Esto conduce a una distribución desigual de mitocondrias disfuncionales en cada célula y en diferentes tejidos del cuerpo. Esto se llama heteroplasmia , que es común en las enfermedades mitocondriales, incluido el KSS. La distribución del mtDNA mutante en cada célula, tejido y órgano depende de cuándo y dónde se produjo la mutación [16] . Esto puede explicar por qué dos pacientes con las mismas mutaciones de mtDNA pueden presentar fenotipos completamente diferentes y, a su vez, síndromes diferentes. Una publicación de 1992 de Fischel-Ghodsian y otros identificó la eliminación del mismo 4977 pb. en mtDNA en dos pacientes con dos enfermedades muy diferentes. Uno de los pacientes tenía un KSS característico y el otro paciente tenía una enfermedad muy diferente conocida como síndrome de Pearson [17] . Para complicar las cosas, en algunos casos se ha demostrado que el síndrome de Pearson progresa dentro del KSS más tarde en la vida [18] . Estudios más recientes han concluido que la duplicación del mtDNA también puede desempeñar un papel importante en la determinación de la presencia de un fenotipo. La duplicación de mtDNA parece ser común en todos los casos de KSS y síndrome de Pearson, mientras que están ausentes en CPEO [18] [19] .
Las deleciones de mtDNA en KSS varían en tamaño (1.3-8kb) así como en posición en el genoma mitocondrial . La eliminación más común es de 4,9 kb y se extiende desde la posición 8469 hasta la posición 13147 en el genoma . Esta supresión está presente en aproximadamente ⅓ de las personas con KSS.
Los neurooftalmólogos suelen estar involucrados en el diagnóstico y tratamiento del KSS. Se debe sospechar que la persona tiene KSS sobre la base de los hallazgos del examen clínico. Se debe aumentar la sospecha de miopatía en pacientes sin oftalmoplejía y un conjunto específico de parálisis de los nervios craneales (parálisis del nervio oculomotor , parálisis troclear , parálisis del nervio motor ocular externo ). Los estudios de imagen iniciales a menudo se realizan para descartar patologías más comunes. El diagnóstico puede confirmarse mediante una biopsia muscular, que puede complementarse con PCR para detectar mutaciones en el ADNmt. Biopsia: Esto no es necesariamente una biopsia del músculo del ojo, para demostrar anomalías histopatológicas. Sección transversal de las fibras musculares, la tinción tricrómica de la mancha de Gomory se observa mediante microscopía óptica . En las fibras musculares con mayor contenido de mitocondrias mutadas, existe una mayor concentración de mitocondrias. Esto le da a estas fibras un color rojo intenso, lo que da como resultado que la apariencia general de la biopsia se describa como "fibras rojas irregulares". Las anomalías también se pueden demostrar en muestras de biopsia muscular utilizando otros estudios histoquímicos, como tinciones de enzimas mitocondriales, microscopía electrónica, análisis bioquímicos del tejido muscular (es decir, actividad de la cadena de transporte de electrones enzimática) y análisis del ADN mitocondrial del músculo [20] .
Los niveles sanguíneos de ácido láctico y ácido pirúvico tienden a aumentar como resultado de un aumento en el metabolismo anaeróbico y una disminución en la relación ATP / ADP . El examen del LCR revela niveles elevados de proteínas, por lo general > 100 mg/dl, así como niveles elevados de ácido láctico. [diez]
Actualmente no existe un tratamiento médico para KSS. Debido a que es una condición rara, solo hay informes de casos de tratamientos con muy poca evidencia para respaldar su efectividad. Se han informado varios descubrimientos prometedores que pueden respaldar el descubrimiento de nuevos tratamientos en futuras investigaciones. Las células satélite son responsables de la regeneración de las fibras musculares. Se ha observado que el mutante de mtDNA no se detecta o rara vez se detecta en células satélite cultivadas de pacientes con KSS. Shoubridge y otros (1997) se preguntaron si el prototipo de mtDNA podría restaurarse en el tejido muscular estimulando la regeneración muscular. En el estudio mencionado anteriormente, se tomaron muestras de fibras musculares en regeneración en la biopsia original y se encontró que eran sustancialmente homoplásmicas para el prototipo de mtDNA [16] . Es posible que los métodos futuros para promover la regeneración de células musculares y la proliferación de células satélite mejoren significativamente el estado funcional de los pacientes con KSS. Un estudio describió a un paciente con KSS que permitió una reducción en los niveles séricos de coenzima Q10 . La administración de 60–120 mg de CoQ10 durante 3 meses resultó en la normalización de los niveles de ácido láctico y ácido pirúvico , mejoría en el bloqueo AV de primer grado previamente diagnosticado y mejoría en los movimientos oculares [21] .
Se recomienda el examen de ECG para todos los pacientes con CPEO. En KSS, se recomienda la implantación de marcapasos y vigilar el desarrollo de un deterioro significativo de la conducción cardíaca, incluso en pacientes asintomáticos [22] .
Se debe realizar una detección de trastornos endocrinológicos, incluida la medición de la glucosa sérica , la función tiroidea, los niveles de calcio y magnesio y los niveles de electrolitos séricos. Se observa hiperaldosteronismo en el 3% de los pacientes con KSS [23] .