Fluoxetina

La fluoxetina ( del latín  fluoxetinum ) es un antidepresivo , uno de los principales representantes del grupo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . Combina la acción antidepresiva con la psicoestimulante . Mejora el estado de ánimo , reduce la tensión, la ansiedad y el miedo, elimina la disforia . No provoca hipotensión ortostática, sedación , no cardiotóxico. Tiene una propiedad anorexigénica [2] , que se utiliza en medicina para combatir la bulimia nerviosa clínica .

Se prefiere la fluoxetina para la depresión con retraso motor e hipersomnia , y los pacientes con agitación psicomotora , ansiedad e insomnio pueden tolerarla mal, lo que puede exacerbar estos síntomas [3] .

La fluoxetina fue registrada por primera vez en 1974 por científicos de Eli Lilly and Company . Fue presentado a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en febrero de 1977. Eli Lilly recibió la autorización final de comercialización del medicamento en diciembre de 1987. La fluoxetina dejó de estar protegida por patente en agosto de 2001 [4] .

Para 2011, a pesar de que aparecieron muchos antidepresivos en el mercado farmacológico, la fluoxetina estaba a la cabeza. Por ejemplo, en los Estados Unidos en 2010, se escribieron más de 24,4 millones de recetas de fluoxetina [5] , lo que lo convierte en el tercer antidepresivo prescrito más popular después de la sertralina y el citalopram [5] . En 2011, hubo 6 millones de prescripciones de fluoxetina en el Reino Unido [6] .

Acción farmacológica

La fluoxetina es un antidepresivo (bicíclico, un derivado de la 1-propilamina ), perteneciente a los inhibidores selectivos o selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) en las sinapsis de las neuronas del SNC . Tiene poco efecto sobre la recaptación de norepinefrina y dopamina . Actúa débilmente sobre los receptores colinérgicos , H 1 -histamínicos y los receptores α-adrenérgicos . La fluoxetina aumenta la concentración de serotonina en las estructuras del cerebro , lo que aumenta la duración del efecto estimulante de la serotonina sobre el sistema nervioso . Al aumentar la transmisión serotoninérgica, inhibe el metabolismo de los neurotransmisores mediante un mecanismo de retroalimentación negativa . Con el uso prolongado, reduce la actividad de los receptores 5-HT 1 . También bloquea la recaptación de serotonina en las plaquetas .

Farmacocinética

Cuando se toma por vía oral, se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (hasta el 95% de la dosis tomada), el uso con alimentos inhibe ligeramente la absorción de fluoxetina. El efecto del "primer paso" a través del hígado se expresa débilmente. La Cmax en plasma se alcanza después de 6-8 horas La biodisponibilidad de fluoxetina después de la administración oral es superior al 60%. El fármaco se acumula bien en los tejidos, penetra fácilmente a través de la BHE . Unión a proteínas plasmáticas :  más del 90%. En el hígado, los enantiómeros se desmetilan con la participación de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en norfluoxetina y otros metabolitos no identificados, y la S -norfluoxetina tiene la misma actividad que la R- y S -fluoxetina y supera a la R -norfluoxetina. Excretado por los riñones, aclaramiento de fluoxetina - 94-704 ml / min, norfluoxetina - 60-336 ml / min. La insuficiencia renal no afecta significativamente la tasa de eliminación de fluoxetina. Alrededor del 12% del fármaco se excreta a través del tracto gastrointestinal. La vida media (T1 /2 ) de la fluoxetina es de 1 a 3 días después de una dosis única y de 4 a 6 días con la administración a largo plazo. T 1 / 2 norfluoxetina: 4-16 días en ambos casos, lo que provoca una acumulación significativa de sustancias, el logro lento de su nivel de equilibrio en plasma y una presencia prolongada en el cuerpo después de la cancelación. En pacientes con cirrosis hepática, la T 1/2 de fluoxetina y sus metabolitos se amplía. Se excreta dentro de 1 semana principalmente por los riñones (80%): sin cambios - 11,6%, en forma de glucurónido de fluoxetina - 7,4%, norfluoxetina - 6,8%, glucurónido de norfluoxetina - 8,2%, más del 20% - ácido hipúrico, 46 % - otros compuestos; El 15% se excreta por los intestinos. Con insuficiencia renal, la excreción de fluoxetina y sus metabolitos se ralentiza. Con hemodiálisis , no se excreta (debido al gran volumen de distribución y al alto grado de unión a proteínas plasmáticas). El fármaco se excreta en la leche materna (hasta un 25% de la concentración sérica ).

La farmacocinética de la fluoxetina explica el hecho de que sus efectos secundarios puedan persistir durante más tiempo que otros ISRS; el riesgo de desarrollar el síndrome de la serotonina en el contexto de las interacciones farmacológicas también es mayor. Dado que la farmacocinética de fluoxetina no es lineal, un aumento en su dosis conduce a un aumento desproporcionado en el nivel del fármaco en la sangre [7] , respectivamente, a un efecto clínico desproporcionadamente pronunciado y las mismas manifestaciones desproporcionadamente pronunciadas de efectos secundarios. [8] .

Aplicación

Indicaciones

Depresión (independientemente del grado de trastorno depresivo - leve, moderado, severo), incluso en la estructura de otros trastornos mentales  - esquizofrenia , trastorno bipolar , psicosis esquizoafectivo . Bulimia nerviosa , alcoholismo , trastorno obsesivo-compulsivo .

La fluoxetina es especialmente eficaz con la olanzapina y se fabrica en combinación con ella bajo el nombre de Symbiax.para el tratamiento de episodios depresivos bipolares y depresión resistente [9] [10] .

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al fármaco, enfermedad hepática [11] , insuficiencia renal crónica ( aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.), atonía vesical , glaucoma , hiperplasia prostática benigna , epilepsia descompensada [12] , antecedentes de reacciones convulsivas , diabetes mellitus [13 ] , ideación suicida [ 1] , estados maníacos (tanto actuales [12] como antecedentes [14] ), intoxicación por alcohol, psicotrópicos y otras drogas [15] , embarazo , lactancia [12] [1 ] , edad menor de 15 años años [16] .

Precaución

Insuficiencia renal y/o hepática compensada , enfermedades del sistema cardiovascular [1] , enfermedad de Parkinson , caquexia .

Cómo usar

dentro ; con depresión, la dosis inicial es de 20 mg / día. 1 vez, por la mañana; si es necesario, la dosis se aumenta semanalmente en 20 mg / día. La dosis máxima diaria es de 80 mg en 2-3 tomas. Con bulimia - 60 mg en 3 dosis divididas. Para pacientes de edad avanzada, la dosis diaria es de 20 mg. Con estados obsesivos 20-60 mg/día. Terapia de mantenimiento - 20 mg / día. El curso del tratamiento es de 3 a 4 semanas, con estados obsesivo-compulsivos, 5 semanas o más, con bulimia nerviosa, a partir de 3 meses. y es posible una recepción indefinida con tratamiento repetido .

Efectos secundarios

• Del sistema nervioso: mareos , dolor de cabeza [15] , somnolencia o insomnio , letargo, fatiga, astenia , bruxismo , desequilibrio, despersonalización [17] , irritabilidad, distonía [11] , acatisia [1] [15] , temblor , agitación , aumento de la ansiedad [3] , nerviosismo [12] , agresividad [18] , aumento de las tendencias suicidas (común en pacientes con trastornos depresivos), síndrome maníaco o hipomanía , ataques epilépticos [ 11] , exacerbación del síndrome paranoide [16] .
• Del sistema digestivo: pérdida de apetito, sequedad de boca o hipersalivación , náuseas, diarrea , dispepsia , anorexia [11] , vómitos [12] .
• Reacciones alérgicas [15] [16] : erupción cutánea [12] , enrojecimiento de la piel, urticaria [1] .
• La disfunción sexual  es un efecto secundario común de los inhibidores de la recaptación de serotonina . Específicamente, puede incluir dificultades con la excitación sexual, disfunción eréctil , pérdida de interés en el sexo y anorgasmia (incapacidad para alcanzar el orgasmo). También son posibles el entumecimiento genital [19] , la eyaculación alterada [1] , la pérdida o reducción de la respuesta a los estímulos sexuales y la anhedonia durante la eyaculación. Aunque los efectos secundarios sexuales suelen ser reversibles, pueden durar meses, años o incluso de forma permanente después de suspender el fármaco [20] ; esta situación se llama disfunción sexual post-ISRS.
• Otros: escalofríos , fiebre , aumento de la sudoración , dolor muscular y articular, vasculitis , agrandamiento o dolor mamario [1] , hiperprolactinemia [21] , hipoglucemia [1] , hiponatremia [12] [1] , discapacidad visual [15] , ginecológica sangrado, alopecia , disuria [17] , disfonía , faringitis , sensación de calor [12] , insuficiencia respiratoria [1] , síndrome serotoninérgico (en dosis altas), artropatía (raro) [16] , taquicardia [1] , pérdida de peso, sistémico trastornos de los pulmones, riñones o hígado, midriasis .
• Al usar fluoxetina (extremadamente raro), hubo casos de un efecto secundario mortal: el síndrome neuroléptico maligno , que ocurre con mayor frecuencia cuando se toman antipsicóticos [8] .
• Tomar fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca fetal [22] .

Síndrome de abstinencia

Al igual que con algunos otros ISRS e IRSN (más comúnmente con la interrupción de la paroxetina ), la abstinencia puede ocurrir dentro de 1 a 7 días después de la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis. El síntoma más común al suspender el fármaco es el mareo. También pueden ocurrir náuseas o vómitos, fatiga, dolor de cabeza, marcha inestable e insomnio; menos a menudo desarrollan ansiedad, diarrea , irritabilidad, temblor , parestesia , alteraciones visuales. Dos o más de los síntomas enumerados son suficientes para el diagnóstico del síndrome de abstinencia [23] . En estos casos, es necesaria una reducción de dosis más gradual; por regla general, los síntomas de abstinencia desaparecen en 72 horas.

Instrucciones especiales

Use fluoxetina con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular aguda [12] .

Al tratar a pacientes con bajo peso, se deben tener en cuenta los efectos anorexigénicos (es posible una pérdida de peso progresiva). En pacientes diabéticos, la cita de fluoxetina aumenta el riesgo de hipoglucemia , y cuando se cancela, puede ocurrir hiperglucemia [24] . En este sentido, se debe ajustar la dosis de insulina y/o de cualquier otro hipoglucemiante utilizado por vía oral.

Hasta que se produzca una mejora significativa en el tratamiento, los pacientes deben estar bajo la supervisión de un médico.

Durante el tratamiento con fluoxetina, debe abstenerse de tomar alcohol. Con precaución, la fluoxetina se prescribe para actividades que requieren una alta concentración de atención y rapidez de reacción [13] .

En ancianos, el tratamiento con fluoxetina debe comenzar con ½ dosis.

Sobredosis

Síntomas: náuseas, vómitos, agitación, convulsiones.

Tratamiento: lavado gástrico, el nombramiento de carbón activado , con convulsiones - fármacos ansiolíticos ( tranquilizantes ), terapia sintomática.

Interacciones medicamentosas

Las manifestaciones de interacciones de la fluoxetina con otros fármacos pueden observarse no sólo durante su administración, sino también dentro de las 2-3 semanas posteriores a su retirada [25] :636 .

Potencia los efectos del diazepam , etanol y fármacos hipoglucemiantes, antidepresivos tricíclicos , trazodona , alprazolam , triazolam , betabloqueantes , carbamazepina , valproato sódico [26] , fenitoína [11] , barbitúricos [27] . Reduce el efecto ansiolítico de la buspirona . No se recomienda combinar con trazodona, alprazolam, buspirona, litio , bupropion [16] . Cambia la concentración sanguínea de litio [12] , lo que resulta en un mayor riesgo de neurotoxicidad [28] . La fluoxetina provoca un aumento en el nivel del principal metabolito del bupropión, el hidroxibupropión, lo que puede dar lugar a manifestaciones clínicas del efecto tóxico de este metabolito: catatonía , confusión y agitación [8] . Aumenta la concentración de inmunosupresores en la sangre [29] .

Cuando la fluoxetina se combina con antidepresivos tricíclicos, el efecto de cardiotoxicidad aumenta considerablemente, ya que aumenta la concentración de antidepresivos tricíclicos en la sangre [28] . No se recomienda combinar con imipramina , desipramina , nortriptilina [16] . Los estudios han demostrado que la concentración estable de imipramina y desipramina en la sangre después de la adición de fluoxetina aumenta de 2 a 10 veces. Incluso después de suspender la fluoxetina, este efecto puede aparecer dentro de las 3 semanas, ya que la fluoxetina tiene una vida media prolongada [11] .

Antidepresivos: los inhibidores de la MAO no deben usarse junto con fluoxetina debido al posible desarrollo del síndrome serotoninérgico [30] . El tratamiento con fluoxetina puede comenzar al menos 14 días después de la abolición de los inhibidores de la MAO irreversibles [13] . Entre el final del tratamiento con fluoxetina y el inicio de la terapia con inhibidores de la MAO irreversibles, debe mantenerse un intervalo de al menos 5 semanas, en pacientes de edad avanzada, al menos 8 semanas. Entre el final de la fluoxetina y el comienzo de otros ISRS, se requiere un intervalo de al menos 2 semanas [30] .

El síndrome serotoninérgico también puede ocurrir cuando los antidepresivos ISRS se combinan con clomipramina , amitriptilina , trazodona , buspirona , levodopa [ 31 ] , antidepresivos a base de hierbas que contienen St. y triptófano [34] , dextrometorfano , tramadol [30] y otros analgésicos opioides [35] , carbamazepina , preparaciones de litio [30] , metoclopramida [36] .

Tomar fluoxetina junto con mirtazapina , según un estudio de 2009 en el que participaron 105 pacientes, permite aumentar 2 veces el número de pacientes que lograron una remisión estable a largo plazo en comparación con la terapia con un solo fármaco [37] . Se usan combinaciones similares para la depresión resistente al tratamiento (resistente al tratamiento).

El uso simultáneo de fluoxetina y antipsicóticos típicos conduce a un aumento del riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales [28] ya su intensificación. No se recomienda combinar fluoxetina con haloperidol [16] (la fluoxetina aumenta la concentración de haloperidol en el plasma sanguíneo [1] ). También puede aumentar las concentraciones plasmáticas de clozapina [1] . Cuando la fluoxetina se combina con fármacos que tienen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central , se potencia el efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central de ambos fármacos [25] :637 . Por lo tanto, cuando se usa junto con tranquilizantes de benzodiacepinas , la fluoxetina puede aumentar la gravedad de los trastornos psicomotores [28] ; en particular, potencia el efecto sedante y el retardo motor cuando se toman triazolobenzodiazepinas ( alprazolam , triazolam ), así como barbitúricos [27] .

Antibióticos : los macrólidos ( eritromicina , claritromicina , etc.) aumentan la concentración de fluoxetina en la sangre con el posible desarrollo de efectos tóxicos [26] ; la claritromicina en combinación con la fluoxetina puede causar psicosis [28] . El litio puede potenciar tanto el efecto antidepresivo de la fluoxetina como su efecto tóxico [27] . El triptófano potencia las propiedades serotoninérgicas de la fluoxetina, por lo que una mayor ingesta de triptófano, incluso con los alimentos , puede provocar un aumento de la agitación, inquietud motora y trastornos gastrointestinales .

Cuando se usó fluoxetina junto con bloqueadores de los canales de calcio ( verapamilo , nifedipina ), se observaron dolores de cabeza, edema y náuseas [38] . Cuando se combina con diuréticos , puede desarrollarse hiponatremia [25] :636 . La fluoxetina en combinación con las estatinas puede causar manifestaciones de miositis [28] .

Con el uso simultáneo de medicamentos con un alto grado de unión a proteínas , es posible aumentar la concentración plasmática de medicamentos libres (no unidos) y aumentar el riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, con el uso combinado de fluoxetina y agentes antitrombóticos , fluoxetina y glucósidos digitálicos , se puede desarrollar confusión, agitación, convulsiones e hipertensión [25] :129 .

Crítica

El suicidio y el comportamiento violento mientras toma fluoxetina, así como las publicaciones en los medios y las demandas contra la compañía farmacéutica Eli Lilly and Company , se han vuelto ampliamente conocidos en los Estados Unidos . Se presentaron un total de 70 demandas contra Eli Lilly. En todos los casos, se afirmó que antes del inicio de la toma de este fármaco, los pacientes no experimentaron tendencias suicidas [39] . Documentos internos de la empresa muestran que Eli Lilly ha ocultado durante mucho tiempo informes de suicidios relacionados con Prozac en ensayos clínicos y los atribuyó a sobredosis o depresión [40] . Resulta que la compañía sabe desde 1978 que la fluoxetina puede hacer que algunos pacientes experimenten una excitación extraña que los lleva a cometer suicidio o asesinato. Específicamente, Eli Lilly excluyó 76 de 97 suicidios entre usuarios de Prozac de un estudio observacional posterior a la comercialización, cuyos resultados se informaron a la FDA [41] .

Para 1999, la FDA había recibido informes de más de 2000 suicidios asociados con la fluoxetina, y una cuarta parte de los informes indicaban claramente el desarrollo de agitación y acatisia en los pacientes , que también contribuyen a un mayor riesgo de suicidio. En 2006, la EMA ( Agencia Médica Europea ) anunció que los padres y los médicos deberían vigilar atentamente a los niños y adolescentes que reciben tratamiento con fluoxetina, especialmente por sus tendencias suicidas [41] .

Para el año 2000, Eli Lilly se vio obligado a pagar $ 50 millones en compensación de Prozac . También se han presentado demandas en relación con los efectos secundarios de Symbiax. - un fármaco combinado que incluye olanzapina y fluoxetina. Algunas pacientes que tomaron Symbiax durante el embarazo informaron que el medicamento puede causar defectos de nacimiento como labio leporino y paladar hendido, espina bífida , anencefalia y pie zambo [42] .

El libro del famoso psicólogo estadounidense Irving Kirsch , The Emperor's New Medicines: Destroying the Antidepressant Myth, describe los resultados de una revisión de 42 ensayos clínicos de 6 antidepresivos, incluidos 4 antidepresivos del grupo ISRS: fluoxetina, paroxetina , sertralina y citalopram . Los datos de algunos de estos estudios no han sido publicados antes, sus resultados fueron silenciados. Después de analizar los estudios, Kirsch observó que la diferencia entre los fármacos y el placebo promediaba sólo 1,8 puntos en la escala de Hamilton  , una diferencia, aunque estadísticamente significativa, pero clínicamente sin sentido [43] . Según otro estudio realizado por Kirsch et al ( un metanálisis de 35 ensayos clínicos de 4 antidepresivos, incluida la fluoxetina), la diferencia entre los antidepresivos y el placebo alcanzó significación clínica solo en la depresión muy grave [44] . Los resultados de la investigación de Kirsch provocaron una amplia respuesta y fueron discutidos tanto en revistas científicas como en los medios populares [45] .

El científico danés Peter Götsche , uno de los fundadores de la Colaboración Cochrane , profesor de diseño y análisis de investigación clínica en la Universidad de Copenhague , autor de más de 70 artículos en las cinco principales revistas médicas, llama a la fluoxetina un "fármaco terrible" y cita datos que la alta gerencia de la compañía, Eli Lilly, inicialmente quería retrasar su lanzamiento a fines de la década de 1980, y solo el hecho de que la compañía estaba entonces en una profunda crisis financiera llevó al lanzamiento del medicamento al mercado. Según Götsche, la Oficina de Registro de Medicamentos de Alemania emitió la siguiente conclusión basada en los resultados de la evaluación de la fluoxetina: "Al comparar los beneficios y los riesgos, llegamos a la conclusión de que el medicamento es completamente inadecuado para el tratamiento de la depresión". Para obtener la aprobación del fármaco en Suecia (lo que debería haber tenido un impacto positivo en la decisión de la FDA sobre el Prozac), primero se invitó a los médicos a un centro turístico del Caribe durante una semana y luego se les pagó un soborno de 20.000 dólares. Al mismo tiempo, las referencias a los efectos secundarios letales desaparecieron de los datos de los ensayos clínicos proporcionados en la solicitud de registro, y la redacción original "Cinco de los sujetos tuvieron alucinaciones e intentaron suicidarse, lo que lograron cuatro" se cambió a “Los otros cinco sujetos se observaron efectos diferentes” [41] .

Además, Eli Lilly sobornó a los miembros de un panel asesor de la FDA que se reunió en 1991 para revisar los datos sobre la fluoxetina. El panel asesor concluyó que la fluoxetina es segura a pesar de las preocupaciones planteadas por el experto en seguridad David Graham y otros [41] .

Como apunta Peter Goetsche, Eli Lilly promocionó ilegalmente la fluoxetina para algunas indicaciones no aprobadas, como la timidez, los trastornos alimentarios , la baja autoestima. La confusión sistémica en los ensayos de fluoxetina patrocinados por la industria es muy alta: en los ensayos directos en los que Prozac fue el sujeto principal del estudio y patrocinado por Eli Lilly, se beneficiaron significativamente más pacientes que en los ensayos en los que Prozac fue el fármaco de control. utilizado para la comparación), y el patrocinador del estudio fue otro monopolio farmacéutico [41] .

Notas

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