El sistema inmune

El sistema inmunológico  es un sistema de estructuras y procesos biológicos del cuerpo que proporciona su protección contra infecciones , toxinas y células malignas . Para que el sistema inmunitario funcione correctamente, debe ser capaz de reconocer una amplia gama de patógenos  , desde virus hasta gusanos multicelulares , y distinguirlos de los tejidos  sanos del propio cuerpo . Muchas especies tienen dos subsistemas: el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adquirido (adaptativo). Ambos subsistemas utilizan tanto mecanismos humorales como mecanismos celulares . Entre los mecanismos más antiguos del sistema inmunitario animal se encuentran la fagocitosis , el sistema del complemento y los péptidos antimicrobianos . El sistema inmunológico adaptativo en el curso de la evolución apareció en vertebrados con mandíbula [ 1] . Uno de los mecanismos más importantes del sistema inmunitario adaptativo es la memoria inmunológica , gracias a la cual el organismo desarrolla una respuesta inmunitaria más fuerte frente a un patógeno tras el primer encuentro con él. La memoria inmunológica es la base de la vacunación .

Las alteraciones en el funcionamiento del sistema inmunitario conducen a la aparición de enfermedades autoinmunes , enfermedades inflamatorias y cáncer [2] . Cuando el sistema inmunológico funciona mal, se observan estados de inmunodeficiencia , por lo que el organismo se vuelve más vulnerable a las infecciones. La inmunodeficiencia puede ser congénita, debido a anomalías genéticas, o adquirida, por ejemplo, como resultado de una infección por VIH o de tomar medicamentos inmunosupresores .

El funcionamiento del sistema inmunológico es estudiado por la ciencia de la inmunología .

Órganos del sistema inmunológico

El sistema inmunológico está formado por órganos y estructuras anatómicas que contienen tejido linfoide y están involucrados en la formación de células que llevan a cabo una reacción protectora del organismo, creando inmunidad . En los seres humanos, a partir de la semana 13 después de la concepción , algunas células madre se trasladan al timo y la médula ósea , que se denominan órganos linfoides primarios (centrales) . Todas las células sanguíneas , incluidos los glóbulos blancos , se derivan de un precursor común, la célula madre pluripotente de la médula ósea . Linfocitos  : linfocitos T (células T), linfocitos B (células B), células NK [3]  : se separan en líneas celulares separadas en etapas tempranas y los granulocitos se desarrollan durante algún tiempo junto con eritrocitos y plaquetas . Entre los granulocitos que realizan funciones protectoras se encuentran los basófilos , eosinófilos , neutrófilos , que circulan en el torrente sanguíneo, y los macrófagos , localizados en los tejidos. Un grupo especial de macrófagos son las células microgliales , que representan del 10 % al 15 % de las células cerebrales [4] . Las células microgliales absorben agentes infecciosos y placas amiloides en el tejido nervioso del cerebro y la médula espinal , destruyen las neuronas dañadas y las sinapsis innecesarias [5] [6] [7] . Los linfocitos T necesariamente pasan la etapa de maduración en el timo y los linfocitos B maduran completamente en la médula ósea. Las células T y B maduras abandonan los sitios de diferenciación y se trasladan a los órganos linfoides secundarios (periféricos): el bazo , los ganglios linfáticos , los tejidos linfoides asociados a las mucosas ( MALT ) y otros órganos [8] .

Niveles de seguridad

El sistema inmunitario protege al cuerpo contra las infecciones en varios niveles con una especificidad cada vez mayor. El cuerpo tiene barreras físicas que evitan que entren virus y bacterias . Si el patógeno logra vencerlos, entonces se encuentra con el sistema inmunitario innato, que proporciona una respuesta rápida, pero no específica. Existe un sistema inmunitario innato en plantas y animales [9] . En los vertebrados, si un patógeno supera la respuesta inmunitaria innata, se encuentra con la siguiente línea de defensa, el sistema inmunitario adaptativo. El sistema inmunitario adaptativo proporciona una respuesta inmunitaria específica dirigida contra un patógeno en particular. Una vez que el patógeno ha sido destruido, el sistema inmunitario adaptativo lo “recuerda” con la ayuda de la memoria inmunológica, por lo que, al reencontrarse con el patógeno, el organismo puede desarrollar rápidamente una respuesta inmunitaria específica contra él [10] [11] . La siguiente tabla enumera los componentes principales de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo dependen de la capacidad del cuerpo para distinguir lo propio de lo ajeno. En inmunología, "yo" se refiere a moléculas que son componentes de un organismo sano normal. Las moléculas "no propias" son moléculas de origen extraño que están ausentes en un organismo sano. Algunas moléculas extrañas pueden unirse a receptores específicos en las células inmunitarias y desencadenar una respuesta inmunitaria; tales moléculas se denominan antígenos [12] .

Los recién nacidos son particularmente vulnerables a las infecciones porque no estuvieron expuestos a patógenos antes del nacimiento. Un recién nacido recibe varios niveles de protección pasiva de su madre. Durante el embarazo , los anticuerpos de clase G ( inmunoglobulinas G , IgG) se transfieren de la madre al feto directamente a través de la placenta , por lo que en los humanos, el recién nacido tiene un alto nivel de anticuerpos desde el nacimiento, que corresponden a aquellos antígenos que encontró su madre [13] . La leche materna o el calostro también contienen anticuerpos, que también brindan protección al recién nacido hasta que su propio sistema inmunitario comienza a producir sus propios anticuerpos [14] . Dado que el propio cuerpo del recién nacido no produce anticuerpos y no forma células de memoria, su inmunidad es pasiva. La protección pasiva del recién nacido suele ser de corta duración y dura desde unos pocos días hasta unas pocas semanas. La inmunidad pasiva también se puede crear artificialmente mediante la introducción de suero rico en anticuerpos en el cuerpo [15] .

Barreras superficiales

El cuerpo está protegido de la penetración de patógenos por varias barreras superficiales: mecánicas, químicas y biológicas. La cutícula cerosa que cubre las hojas de las plantas , el exoesqueleto de los insectos , las cáscaras, las cáscaras de huevo y la piel son ejemplos de barreras mecánicas que son la primera barrera contra la infección en el cuerpo [16] . Sin embargo, dado que el cuerpo no puede estar completamente aislado del medio ambiente, algunos órganos que están en contacto directo con el medio ambiente externo y sus componentes (los pulmones , el tracto gastrointestinal y el sistema genitourinario)  necesitan un nivel adicional de protección. Del ambiente externo, el cuerpo del animal está protegido por epitelio , que recubre el sistema digestivo, el tracto respiratorio y el tracto genitourinario. El epitelio que recubre los órganos que se comunican con el ambiente externo se llama membrana mucosa. Las células epiteliales secretan una variedad de compuestos que matan las bacterias o inhiben su crecimiento (para obtener más información sobre las sustancias protectoras del epitelio, consulte el siguiente párrafo). Además de los factores químicos locales, las células fagocíticas están presentes en las membranas mucosas (son especialmente numerosas en las membranas mucosas de los pulmones) [17] . Al toser y estornudar, los patógenos se eliminan mecánicamente del tracto respiratorio . Las lágrimas y la orina eliminan los patógenos, mientras que la mucosidad secretada por las células del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal se adhiere e inmoviliza las células patógenas [18] .

Las barreras químicas incluyen péptidos antimicrobianos , como las β - defensinas , que son secretadas por las células de las vías respiratorias y la piel [19] . Las proteínas antimicrobianas como la lisozima y la fosfolipasa A2 se encuentran en la saliva, las lágrimas y la leche materna [20] [21] . Después de la menarquia , la vagina comienza a secretar sustancias que brindan una barrera química debido a la acidificación del ambiente. El semen contiene defensinas e iones de zinc , que tienen actividad antimicrobiana [22] [23] . En el estómago , el ácido clorhídrico secretado por algunas células de la pared del estómago proporciona una poderosa defensa contra los patógenos ingeridos [24] .

Los sistemas digestivo y genitourinario tienen su propia microflora comensal , que sirve como barrera biológica, ya que, por mecanismos competitivos, priva a los microorganismos patógenos de recursos para la existencia o hace que el medio ambiente sea desfavorable para ellos, acidificando el ambiente [25] . Así, en estos órganos existe una relación simbiótica entre la microflora y el sistema inmunitario. Sin embargo, dado que la mayoría de los antibióticos afectan a las bacterias de manera no específica y, junto con las bacterias patógenas, matan la microflora beneficiosa, después de tomar antibióticos , los hongos , como la levadura Candida , que causa la candidiasis , pueden colonizar el espacio vacío [26] . Por lo tanto, después de tomar antibióticos, para restaurar la microflora normal, se prescriben prebióticos y probióticos . Una microflora saludable brinda una poderosa protección contra la gastroenteritis bacteriana , la enfermedad inflamatoria intestinal , las infecciones del tracto urinario y las complicaciones bacterianas después de la cirugía [27] [28] [29] .

Sistema inmune innato

Los microorganismos y las toxinas que superan con éxito las barreras protectoras físicas del cuerpo se enfrentan a la oposición del sistema inmunitario innato. La respuesta inmunitaria innata generalmente se desencadena después del reconocimiento de patógenos por parte de receptores de reconocimiento de patógenos que reconocen moléculas que se encuentran en la mayoría de los representantes de grandes grupos de patógenos (como los lipopolisacáridos en bacterias gramnegativas ) [30] . La respuesta inmune innata también se activa cuando los receptores reconocen señales de células dañadas o estresadas en el cuerpo . El sistema inmunitario innato es inespecífico y proporciona una respuesta a una amplia gama de patógenos, independientemente de sus propiedades específicas [16] [31] . La inmunidad innata no brinda protección a largo plazo contra un patógeno; sin embargo, esta forma de inmunidad domina en la mayoría de los organismos [9] .

Reconocimiento de patrones

Las células del sistema inmunitario innato reconocen moléculas y complejos moleculares producidos por células microbianas utilizando receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) [  32 ] . Los genes que codifican los PRR permanecen sin cambios y no sufren reordenamientos durante la vida del organismo. Los PRR se expresan predominantemente en células inmunitarias innatas, específicamente células dendríticas , macrófagos , neutrófilos y células epiteliales . Los PRP reconocen dos clases de patrones moleculares : patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP ) y moleculares asociados a daños ( DAMP ) . Los PAMP reconocen las células patógenas, mientras que los DAMP reconocen las células del propio cuerpo que han sido estresadas o dañadas [33] .   

El reconocimiento de los PAMP extracelulares o integrados en el endosoma se lleva a cabo mediante proteínas transmembrana conocidas como receptores tipo Toll ( TLR ) [34] .  Los TLR tienen un motivo característico [ , conocido como repeticiones ricas en leucina ( LRR) , que desempeñan un papel importante tanto en el mantenimiento de la estructura de los TLR como en su funcionamiento [35] . Los primeros TLR se describieron en la mosca de la fruta Drosophila . Los TLR desencadenan la síntesis y secreción de citocinas que activan los programas protectores de la inmunidad innata o adaptativa. En humanos, se han descrito 10 TLR funcionales [36] .  

Las células del sistema inmunitario innato tienen receptores en el citosol que reconocen patrones moleculares peligrosos indicativos de infección o daño celular . Entre estos receptores, hay tres clases clave: receptores tipo NOD, receptores tipo RIG y sensores de ADN citosólico [37] . En respuesta a los PAMP y DAMP citosólicos, se ensamblan inflamasomas  : complejos multiproteicos , cuyo componente efector es la caspasa 1 . Los inflamasomas proporcionan la producción de formas activas de citoquinas inflamatorias IL-1β e IL-18 [38] .

Componentes celulares

El papel más importante en el funcionamiento de la inmunidad innata lo desempeñan los leucocitos [16] . Entre los leucocitos de la inmunidad innata se distinguen los fagocitos (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), células linfoides innatas , mastocitos , basófilos , eosinófilos y asesinos naturales . Estas células reconocen las células patógenas y las matan [39] . Las células inmunitarias innatas desempeñan un papel importante en el desarrollo de los órganos linfoides y la activación de la inmunidad adaptativa [40] .

Muchas células de la inmunidad innata tienen la capacidad de fagocitosis, es decir, la absorción de agentes patógenos. Los fagocitos "patrullan" el cuerpo en busca de células patógenas o migran al sitio de la infección en la dirección indicada por el gradiente de concentración de citoquinas [16] . Cuando un fagocito absorbe una célula patógena, se coloca dentro de una vesícula especial  , el fagosoma , que luego se fusiona con un lisosoma para formar un fagolisosoma . En el interior del fagolisosoma, la célula patógena muere bajo la acción de enzimas degradantes o de los radicales libres generados como consecuencia de la explosión oxidativa [41] [42] . La fagocitosis es probablemente el mecanismo de defensa más antiguo, ya que tanto los cordados como los invertebrados tienen fagocitos [43] .

Los grupos más grandes de fagocitos son los neutrófilos y los macrófagos [44] . Los neutrófilos normalmente circulan en el torrente sanguíneo y son el grupo más numeroso de fagocitos, representando del 50 al 60% de todos los leucocitos en la sangre [45] . Durante la fase aguda de la inflamación, los neutrófilos migran al sitio de la inflamación a través de la quimiotaxis y, por lo general, son las primeras células inmunitarias en llegar al sitio de la infección. Los macrófagos, a diferencia de los neutrófilos, residen en los tejidos y no circulan por los vasos sanguíneos . Los macrófagos secretan una variedad de sustancias, como enzimas, proteínas del complemento y citoquinas, absorben los restos de las células del cuerpo muerto y también actúan como células presentadoras de antígenos que activan la respuesta inmune adaptativa [46] .

En los tejidos en contacto con el ambiente externo, hay fagocitos, pertenecientes al número de células dendríticas. Las células dendríticas se encuentran en la piel, el epitelio de las fosas nasales , los pulmones, el estómago y los intestinos. Las células dendríticas obtuvieron su nombre debido a los procesos característicos que se asemejan a las dendritas de las neuronas , pero no tienen nada que ver con el sistema nervioso . Las células dendríticas sirven como enlace entre los tejidos del cuerpo y el sistema inmunitario debido a la capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T (células T) [47] .

Los leucocitos, que contienen gránulos en el citoplasma, se denominan colectivamente granulocitos. Los granulocitos incluyen neutrófilos, basófilos y eosinófilos. En los tejidos conectivos y las membranas mucosas hay mastocitos que contienen gránulos en el citoplasma y regulan la respuesta inflamatoria [48] . Los mastocitos juegan un papel importante en el desarrollo de reacciones alérgicas y anafilaxia [45] . Los eosinófilos y los basófilos secretan sustancias destinadas a combatir los parásitos multicelulares y también están implicados en las reacciones alérgicas [49] .

Las células linfoides innatas son derivados de una célula progenitora común de células inmunitarias. No tienen los marcadores moleculares las células mieloides o dendríticas, ni portan receptores de células T y B [50] . Las células linfoides innatas incluyen células asesinas naturales (células NK), que no destruyen directamente a los agentes infecciosos, pero matan las células del cuerpo infectadas con un virus o una bacteria intracelular y las células malignas [51] . Por regla general, las células infectadas no tienen moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I ( MHC-I ) [39] en su superficie , y las células NK las destruyen sin activación previa. Las células corporales normales expresan MHC-I y no son presa de las células NK [52] .

Inflamación

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunológico a una infección en desarrollo [53] . Los síntomas de la inflamación incluyen enrojecimiento, hinchazón, fiebre y dolor en el área inflamada, que son causados ​​por un aumento del flujo sanguíneo en el foco de la inflamación. Las células dañadas e infectadas secretan eicosanoides y citocinas, que atraen a las células inmunitarias al lugar de la inflamación. Un grupo de eicosainoides, las prostaglandinas , causan fiebre y vasodilatación relacionada con la inflamación, mientras que los miembros de otro grupo de eicosainoides, los leucotrienos , atraen algunos leucocitos al sitio de la inflamación [54] [55] . Entre las citocinas más comunes se encuentran las interleucinas , con la ayuda de las cuales los leucocitos se “comunican” entre sí, las quimiocinas que estimulan la quimiotaxis y los interferones que tienen propiedades antivirales, ya que inhiben la síntesis de proteínas en una célula infectada [56] . La inflamación también libera factores citotóxicos y factores de crecimiento . Todas estas sustancias atraen células inmunitarias al sitio de la infección y promueven la curación del tejido dañado después de la destrucción de las células patógenas [57] .

El sistema del complemento

El sistema del complemento es una cascada bioquímica destinada a alterar la integridad de las células extrañas. El sistema del complemento incluye más de 20 proteínas que complementan (“complementan”) la acción de los anticuerpos para destruir patógenos [58] [59] . El sistema del complemento es el componente humoral más importante de la inmunidad innata. El sistema del complemento está presente no solo en los vertebrados, sino también en los invertebrados e incluso en las plantas [39] .

En los seres humanos, los componentes del sistema del complemento se unen a los anticuerpos que ya están adheridos a las células microbianas oa los fragmentos de carbohidratos en la superficie de las células microbianas. La unión de las proteínas del complemento al objetivo desencadena una cascada de señalización, en cada etapa de la cual la señal se intensifica debido a la activación de las proteasas que forman parte del sistema del complemento a través de la proteólisis [60] . Las proteasas activadas activan además nuevas proteasas debido a la proteólisis, y así sucesivamente, es decir, el sistema del complemento se activa mediante un mecanismo de retroalimentación positiva [61] . En última instancia, la activación del sistema del complemento conduce a la producción de péptidos que atraen otras células inmunitarias hacia el patógeno, aumentan la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos y opsonizan (cubren) la célula patógena, marcándola para una mayor destrucción. Las proteínas del sistema del complemento también pueden destruir directamente las células microbianas incorporándose a sus membranas y alterando su integridad [58] .

Sistema inmunológico adaptativo

En el curso de la evolución, el sistema inmunitario adaptativo apareció en animales con mandíbulas. La inmunidad adaptativa proporciona una fuerte respuesta específica, así como la formación de memoria inmunológica. La respuesta inmunitaria adaptativa es específica de un antígeno particular, que es reconocido por las células inmunitarias adaptativas durante el proceso de presentación del antígeno. Tras la destrucción del patógeno quedan células de inmunidad adaptativa, que almacenan información sobre sus antígenos y proporcionan memoria inmunológica. Gracias a ella, cuando un patógeno vuelve a penetrar, desarrolla una respuesta inmune específica rápida [62] .

Reconocimiento de antígenos

Las células de inmunidad adaptativa están representadas por un grupo específico de leucocitos: linfocitos, que se dividen en linfocitos T (células T) y linfocitos B (células B). Los linfocitos se forman a partir de hemocitoblastos en la médula ósea, luego las células T maduran en el timo y las células B maduran en la médula ósea. Las células T proporcionan una respuesta inmunitaria adaptativa celular, mientras que las células B proporcionan una respuesta inmunitaria adaptativa humoral. Las células T y B llevan en su superficie receptores (receptores de células T y B, respectivamente) que reconocen antígenos. Por lo general, las células T no pueden reconocer los antígenos en su forma original; reconocen solo fragmentos procesados de antígenos asociados con moléculas MHC en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Los T-killers reconocen fragmentos de antígenos asociados con MHC-I, y los T-helpers y los linfocitos T reguladores reconocen fragmentos de antígenos en complejo con MHC-II . Un grupo especial de células T, las células γδ-T , pueden reconocer antígenos intactos no asociados con MHC [63] . El receptor de células B es una molécula de anticuerpo anclada en la superficie de una célula B y reconoce un antígeno sin procesamiento adicional. Los receptores de células B de diferentes líneas de células B corresponden a diferentes antígenos y muestran todo el repertorio de anticuerpos que se pueden formar [64] .

Respuesta inmune adaptativa celular

Hay tres poblaciones principales de células T: células T asesinas, células T colaboradoras y células T reguladoras. Los T-killers destruyen las células infectadas y dañadas [65] . Al igual que con las células B, las células T del mismo linaje reconocen el mismo antígeno. Los T-killers se activan cuando sus receptores de células T (es decir, receptores de células  T, TCR ) reconocen un fragmento de antígeno en complejo con MHC-I en la superficie de una célula presentadora de antígeno. Para el reconocimiento de dicho complejo por los T-killers, además de los TCR, se requiere el correceptor CD8 . Una vez activada, la T asesina migra a través del torrente sanguíneo en busca del mismo antígeno que se le presentó. Cuando un T-killer encuentra una célula con el antígeno deseado, libera proteínas con propiedades citotóxicas, como las perforinas , que se incorporan a la membrana de la célula diana para formar poros y alterar su integridad. La penetración en la célula diana de otra proteína, la granulisina proteasa , desencadena la apoptosis de la célula diana [66] . Los T-killers juegan un papel particularmente importante en la prevención de la replicación viral al matar las células infectadas. La activación de las células T asesinas está estrictamente regulada y ocurre solo en el caso de una coincidencia casi perfecta entre el receptor de células T y el antígeno; además, se requieren señales adicionales para la activación de las células T asesinas, que son enviadas por las células T. de otro tipo, ayudantes T [66] .

Los T-helpers regulan las respuestas inmunitarias adquiridas y adaptativas. Los T-helper están desprovistos de actividad citotóxica; no destruyen ni las células patógenas ni las células infectadas [67] [68] . En la superficie de los T-helper hay TCR que reconocen fragmentos de antígenos en complejo con MHC-II. Como en el caso de los T-killers, además del TCR, para el reconocimiento del complejo MHC:antígeno, los T-helpers utilizan un co-receptor, pero no CD8, sino CD4 , que desencadena cascadas de señalización que activan al T-helper. Los T-helpers se unen al complejo MHC:antígeno más débilmente que los T-killers, y para la activación del T-helper es necesario que 200-300 TCR en su superficie se asocien con el complejo MHC:antígeno, mientras que la activación del T-killer ya se produce cuando sólo un receptor está asociado con el complejo MHC:antígeno. Además, la activación de T-helper requiere una interacción más prolongada con la célula presentadora de antígenos [69] . El T-helper activado libera citocinas que afectan a muchos tipos de células. Las señales de citoquinas de los T-helpers mejoran las propiedades bactericidas de los macrófagos y la actividad de los T-killers [16] .

Los linfocitos T reguladores, anteriormente conocidos como linfocitos T supresores, suprimen la función y proliferación de los linfocitos T efectores, evitando el desarrollo de enfermedades autoinmunes [70] y tienen un origen relacionado con los linfocitos T auxiliares. Al igual que los linfocitos T auxiliares, los linfocitos T reguladores expresan el correceptor CD4 [71] . Las células T γδ expresan una forma alternativa de TCR que difiere de la de las células T CD4+ y CD8+ y combinan las propiedades de las células T colaboradoras, T asesinas y NK [72] .

Respuesta inmune adaptativa humoral

Las células B reconocen los antígenos a través de los receptores de células B, que son anticuerpos anclados en la superficie de las células B [73] . Cuando el receptor de la célula B se une al antígeno, se internaliza y, dentro de la célula B, el antígeno se escinde en péptidos mediante proteólisis. Los fragmentos obtenidos de antígenos de células B exhiben en su superficie en complejo con MHC-II. El complejo antígeno:MHC-II activa el T-helper, que secreta linfocinas que activan las células B [74] . La célula B activada comienza a dividirse y sus células de progenie, llamadas células plasmáticas , secretan millones de moléculas de anticuerpos que son idénticas al receptor de la célula B que originalmente se unió al antígeno. Los anticuerpos circulan en la sangre y la linfa , se unen a las células patógenas que expresan su antígeno respectivo y las marcan para su destrucción por las proteínas del complemento o los fagocitos. Los anticuerpos pueden por sí mismos tener propiedades protectoras, uniéndose a las toxinas bacterianas y neutralizándolas, o compitiendo con virus y bacterias por los receptores, impidiendo que infecten la célula [75] .

Regulación fisiológica

El sistema inmunitario interactúa estrechamente con otros sistemas de órganos, en particular, los sistemas endocrino [76] [77] y nervioso [78] [79] [80] . El sistema inmunológico también juega un papel importante en la reparación y regeneración de tejidos .

Hormonas

Las hormonas actúan como inmunomoduladores, regulando la sensibilidad del sistema inmunológico. Por ejemplo, las hormonas sexuales femeninas son inmunoestimulantes tanto para la inmunidad innata como para la adaptativa [81] [82] [83] [84] [85] . Algunas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico , afectan predominantemente a mujeres, y su aparición coincide con la pubertad . Al mismo tiempo, las hormonas masculinas, en particular la testosterona , tienen propiedades inmunosupresoras [86] . El sistema inmunitario también se ve afectado por otras hormonas como los glucocorticoides , la prolactina , la somatotropina y los derivados de la vitamina D [87] [88] .

Las hormonas del grupo de los glucocorticoides son los reguladores más importantes del sistema inmunitario, ya que aumentan la expresión de proteínas antiinflamatorias (como la lipocortina I , p11 , SLPI y MAPK-fosfatasa [89] ) y reducir la producción de proteínas proinflamatorias. Debido al pronunciado efecto antiinflamatorio, los glucocorticoides se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes , alergias , sepsis [90] . Los glucocorticoides también participan en la regulación del desarrollo de células T [91] .

Cuando una célula T se encuentra con un patógeno, expone el receptor de vitamina D . Gracias a él, la célula T interactúa con la forma activa de vitamina D, la hormona esteroide calcitriol . Pero la relación de las células T con la vitamina D no se limita a esto. Las células T expresan el gen CYP27B1 , que codifica una enzima que convierte el calcidiol, derivado de la vitamina D, en calcitriol. Las células T pueden realizar sus funciones protectoras solo después de unirse al calcitriol. El gen CYP27B1 también lo expresan algunas otras células que también pueden formar calcitriol a partir de calcidiol: células dendríticas, macrófagos y queratinocitos [92] [93] .

Se ha planteado la hipótesis de que la disminución progresiva de los niveles hormonales con la edad puede estar relacionada con adultos mayores inmunocomprometidos [94] . Además, el sistema inmunitario también influye en el sistema endocrino, en particular en las hormonas tiroideas [95] . La disminución de la inmunidad relacionada con la edad se correlaciona con la disminución de los niveles de vitamina D en los ancianos [96] .

Dormir y descansar

El sueño y el descanso tienen un impacto sobre el sistema inmunológico [97] , en particular, la falta de sueño deprime su funcionamiento [98] . Un circuito de retroalimentación complejo que involucra varias citocinas, como la interleucina 1 y el TNFα , producido durante la infección, está involucrado en la regulación del sueño no REM [99] . Debido a esto, durante la infección, el ciclo del sueño puede cambiar, es decir, un aumento en la proporción de sueño de ondas lentas [100] .

Las personas que sufren privación del sueño pueden tener una respuesta inmunitaria reducida en comparación con las personas normales y una producción reducida de anticuerpos en respuesta a la infección. Además, las violaciones de los ciclos de luz y oscuridad alternas del día interrumpen el funcionamiento de la proteína NFIL3 , que está involucrada en la regulación no solo de los ritmos circadianos , sino también de la diferenciación de células T. La violación de los ritmos circadianos, junto con las alteraciones en el funcionamiento del sistema inmunitario, puede causar enfermedades cardíacas , asma y dolor crónico [101] .

Además del efecto negativo de la privación del sueño sobre el funcionamiento del sistema inmunitario, el sueño y los ritmos circadianos tienen un fuerte efecto regulador sobre la inmunidad tanto innata como adaptativa. Durante el sueño de ondas lentas, hay una fuerte caída en el nivel de cortisol , adrenalina y norepinefrina , por lo que aumenta la concentración de leptina , somatotropina y prolactina. Estas hormonas están asociadas a la formación de citocinas proinflamatorias IL-1, IL-12 , TNFα e INFγ , que activan las células inmunitarias, promueven su proliferación y diferenciación. Es durante el sueño de ondas lentas que el número de linfocitos T vírgenes y de memoria indiferenciados o escasamente diferenciados alcanza su punto máximo en el curso de una respuesta inmunitaria adaptativa que se desarrolla lentamente Además, las hormonas que se producen activamente durante el sueño no REM (leptina, somatotropina y prolactina) favorecen la interacción de las células presentadoras de antígenos y las células T, aumentan la proliferación de células T auxiliares y la migración de células T vírgenes a los ganglios linfáticos. Se cree que estas mismas hormonas contribuyen a la formación de la memoria inmunológica a largo plazo al activar la respuesta T-helper [102] .

Durante la vigilia, por el contrario, la cantidad de células T asesinas y células NK, así como la concentración de sustancias antiinflamatorias como el cortisol y las catecolaminas , alcanzan un pico . Hay dos hipótesis sobre por qué las señales proinflamatorias en el sistema inmunológico se activan durante el sueño. En primer lugar, si se produjera una respuesta inflamatoria activa durante la vigilia, provocaría un deterioro físico y cognitivo grave. En segundo lugar, la melatonina puede contribuir a la inflamación durante el sueño . Durante la inflamación, se producen cantidades masivas de radicales libres ( estrés oxidativo ) y la melatonina puede contrarrestar su formación durante el sueño [102] [103] .

Comida

Comer en exceso se ha relacionado con enfermedades como la diabetes y la obesidad , que afectan el funcionamiento del sistema inmunológico. La desnutrición moderada , así como la falta de ciertos oligoelementos y nutrientes , pueden afectar negativamente el funcionamiento del sistema inmunitario [104] . Existe evidencia de que el sistema inmunitario se ve afectado positivamente por alimentos ricos en ácidos grasos [105] , y una nutrición fetal inadecuada durante el embarazo puede comprometer el sistema inmunitario para el resto de la vida [106] .

Cicatrización y regeneración de heridas

El sistema inmunitario, especialmente su componente innato, desempeña un papel fundamental en la reparación de tejidos después de una lesión [107] [108] [109] [110] [111] . Los macrófagos y los neutrófilos son actores clave en este proceso, pero las células T γδ, las células linfoides innatas y las células T reguladoras también son importantes. Los factores más importantes en la cicatrización de heridas son la plasticidad de las células inmunitarias y el equilibrio entre las señales proinflamatorias y antiinflamatorias. El sistema inmunológico también está involucrado en el proceso de regeneración, en particular en los anfibios . Según una hipótesis, las especies con una alta capacidad de regeneración son menos inmunocompetentes que las especies con un bajo potencial regenerativo [112] [113] .

Trastornos del sistema inmunológico en humanos

Los trastornos del sistema inmunológico se pueden dividir en tres categorías: inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes y reacciones de hipersensibilidad [114] .

Inmunodeficiencia

La inmunodeficiencia ocurre cuando el sistema inmunológico no es lo suficientemente eficiente, cuando uno o más de sus componentes no funcionan. La actividad del sistema inmunológico después de los 50 años disminuye gradualmente, este proceso se denomina inmunosenescencia ( inglés  immunosenescence ) [115] [116] . En los países desarrollados , las principales causas de la disminución de la eficacia del sistema inmunitario son la obesidad, el alcoholismo y la drogadicción [116] . En los países en desarrollo, los trastornos del sistema inmunitario suelen ser causados ​​por la desnutrición. Con la falta de proteínas en la dieta, se interrumpe el funcionamiento de los mecanismos celulares de inmunidad, se interrumpe el sistema del complemento, se reduce la formación de citoquinas e inmunoglobulinas A (IgA) [116] . Algunas inmunodeficiencias son hereditarias [ 16 ] , por ejemplo, la enfermedad granulomatosa crónica , en la que los fagocitos destruyen las células patógenas con baja eficiencia. La inmunodeficiencia puede ser el resultado de una infección por VIH o de ciertos tipos de cáncer [117] [118] .

Enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes se asocian con un aumento de la hiperactividad del sistema inmunitario, que comienza a atacar las proteínas del propio organismo. Así, en las enfermedades autoinmunes se vulnera el mecanismo de reconocimiento de lo propio y lo ajeno. Normalmente, las células T capaces de reconocer las propias proteínas del cuerpo son destruidas por mecanismos especiales [119] . El mecanismo de destrucción autoinmune de células y tejidos no difiere del que se realiza normalmente en la respuesta inmune adaptativa. Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen artritis reumatoide , diabetes mellitus insulinodependiente , tiroiditis autoinmune [120] .

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad se refiere a una respuesta inmunitaria excesiva a un antígeno. Las reacciones de hipersensibilidad se dividen en varios tipos según su duración y los mecanismos subyacentes. La hipersensibilidad tipo I incluye reacciones anafilácticas inmediatas a menudo asociadas con alergias. Las reacciones de este tipo pueden causar molestias leves o provocar la muerte. La hipersensibilidad tipo I se basa en las inmunoglobulinas E (IgE), que provocan la desgranulación de basófilos y mastocitos. Se dice que la hipersensibilidad de tipo II ocurre cuando hay anticuerpos presentes en el cuerpo que reconocen sus propias proteínas y marcan las células que las expresan para su destrucción. La hipersensibilidad de tipo II, también llamada hipersensibilidad citotóxica o dependiente de anticuerpos, se basa en las inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM). Los complejos inmunes, que son acúmulos de antígenos, proteínas del complemento, IgG e IgM, desencadenan reacciones de hipersensibilidad tipo III. La hipersensibilidad tipo IV, también conocida como hipersensibilidad retardada, se desarrolla dentro de 2 a 3 días. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV se observan en muchas enfermedades autoinmunes e infecciosas, y se basan en células T, monocitos y macrófagos [121] .

Manipulaciones médicas

Inmunosupresión

Los fármacos inmunosupresores (inmunosupresores) se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamación excesiva y para prevenir el rechazo de trasplantes después de un trasplante de órganos [122] [123] . Los medicamentos antiinflamatorios se usan activamente para controlar los efectos de los procesos inflamatorios . Los glucocorticoides se encuentran entre los fármacos antiinflamatorios más potentes , pero tienen muchos efectos secundarios graves, como obesidad central, hiperglucemia y osteoporosis , por lo que su uso debe controlarse estrictamente [124] . Las dosis pequeñas de medicamentos antiinflamatorios a menudo se usan junto con medicamentos citotóxicos y medicamentos inmunosupresores como el metotrexato y la azatioprina . Los fármacos citotóxicos suprimen la respuesta inmunitaria al destruir las células en división, incluidas las células T activadas. Sin embargo, las células en división de otros tejidos también se ven afectadas, por lo que los fármacos citotóxicos tienen muchos efectos secundarios [123] . Los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina suprimen la respuesta de las células T a los estímulos extracelulares al inhibir sus vías de señalización [125] .

Vacunación

La inmunidad activa se puede crear artificialmente a través de la vacunación. El principio básico de la vacunación, o inmunización, es introducir el antígeno de algún patógeno en el organismo para desarrollar una inmunidad específica contra él sin transmitir la enfermedad [16] . El desencadenamiento selectivo de una respuesta inmunitaria por parte del antígeno en lugar del patógeno en su conjunto se basa en la especificidad natural del sistema inmunitario. La vacunación es uno de los ejemplos más exitosos de la manipulación del sistema inmunológico, que brinda protección contra una variedad de enfermedades infecciosas [122] [126] . La mayoría de las vacunas contra infecciones virales contienen virus vivos atenuados, y muchas vacunas contra enfermedades bacterianas se basan en componentes no celulares de microorganismos, como componentes inofensivos de toxinas [16] . Dado que muchos antígenos utilizados en las vacunas no celulares no proporcionan una respuesta inmunitaria adaptativa de suficiente potencia, se añaden adyuvantes a la mayoría de las vacunas antibacterianas , que activan las células presentadoras de antígenos de la inmunidad innata y aumentan la inmunogenicidad de la vacuna [127] .

Predicción de inmunogenicidad

El cuerpo puede desarrollar una respuesta inmunitaria neutralizante después de la introducción de fármacos que son péptidos grandes y proteínas que pesan más de 500 Da , especialmente con la administración repetida en dosis altas. A veces, no es el fármaco en sí mismo el que es inmunogénico, sino la sustancia con la que se administra, como ocurre a veces con el fármaco contra el cáncer taxol . Para evaluar la inmunogenicidad de proteínas y péptidos se han desarrollado métodos computacionales que son especialmente importantes para el desarrollo de fármacos basados ​​en anticuerpos y otras sustancias de naturaleza peptídica, así como para estudiar los efectos de mutaciones en proteínas de la envoltura viral sobre su virulencia. . Los primeros métodos para evaluar la inmunogenicidad se basaron en la observación de que la proporción de residuos de aminoácidos hidrófilos en los epítopos es mucho mayor que la de los hidrófobos [128] . Los últimos enfoques se basan en el uso de aprendizaje automático y bases de datos de epítopos conocidos (generalmente proteínas virales bien estudiadas) como un conjunto de entrenamiento [129] . El campo que se ocupa del estudio de la inmunogenicidad utilizando enfoques bioinformáticos se ha denominado inmunoinformática [130] .

Tolerancia inmunológica

La tolerancia inmunológica se refiere a la ausencia de una respuesta inmune a un antígeno específico. La lista de antígenos a los que se puede desarrollar tolerancia es prácticamente indistinguible del conjunto de antígenos frente a los que se desarrolla una respuesta inmunitaria específica. La falta de respuesta específica a ciertos antígenos es necesaria en algunas etapas de la ontogénesis , así como para el curso normal del embarazo en los mamíferos ( tolerancia inmunológica durante el embarazo ). El desarrollo de tolerancia a algunos antígenos ocurre temprano en el desarrollo del organismo. Además, la tolerancia puede inducirse artificialmente en las primeras etapas de la ontogenia, en particular, introduciendo un antígeno en un organismo recién nacido con un sistema inmunitario incompleto. Los mecanismos celulares y moleculares de tolerancia formados al comienzo del desarrollo de un organismo y en la edad adulta a menudo difieren. Entonces, en ratones recién nacidos, los macrófagos son pocos, por lo que el sistema inmunológico no puede desarrollar una respuesta efectiva. Las células T reguladoras que suprimen a las células T colaboradoras desempeñan un papel importante en el desarrollo de la tolerancia inmunológica [131] .

Inmunología tumoral

Además de combatir los patógenos, un papel importante del sistema inmunitario es identificar y destruir las células malignas. Las células tumorales que han sufrido una transformación maligna a menudo expresan antígenos de superficie que están ausentes en las células normales. El sistema inmunitario percibe estos antígenos como extraños, por lo que desencadenan una respuesta inmunitaria contra las células malignas. Los antígenos tumorales pueden tener diferentes orígenes [132] : pueden derivar de virus oncogénicos , como el virus del papiloma humano , que causa cáncer de cuello uterino [133] y otros órganos [134] , y otros antígenos tumorales son, de hecho, los del cuerpo. propias proteínas que normalmente están presentes en las células en un nivel bajo y en las células tumorales en un nivel significativamente más alto. Un ejemplo es la enzima tirosinasa , necesaria para la síntesis de melanina. La alta expresión de esta proteína conduce a la transformación de los melanocitos en células malignas [135] [136] . La tercera fuente de antígenos tumorales son las proteínas que normalmente regulan el crecimiento y la supervivencia celular, que a menudo mutan y se convierten en oncogenes [132] [137] [138] .

La respuesta inmune antitumoral consiste principalmente en la destrucción de las células tumorales por los T-killers, a veces con la participación de los T-helpers [136] [139] . Los antígenos tumorales se presentan en un complejo con proteínas virales similares al MHC-I, por lo que los T-killers pueden reconocer células malignas [140] . Las células NK también destruyen las células tumorales, especialmente si expresan MHC-I a un nivel bajo en comparación con la norma, lo que sucede con bastante frecuencia con las células tumorales [141] . En algunos casos, los anticuerpos contra los antígenos tumorales se forman en el cuerpo y las células malignas son destruidas por el sistema del complemento [137] .

Algunos tumores logran escapar de la respuesta inmune [142] [143] . Sus células expresan MHC-I a un nivel bajo, por lo que no son reconocidos por los T-killers [140] [142] . Algunas células tumorales secretan sustancias que suprimen la respuesta inmunitaria, como la citoquina TGFβ , que suprime la actividad de los macrófagos y linfocitos [142] [144] . Además, puede desarrollarse tolerancia inmunológica a los antígenos tumorales, lo que hace que el sistema inmunitario pierda su capacidad para reconocer células malignas [142] [143] .

Los macrófagos pueden promover el crecimiento tumoral debido a las citocinas que utilizan para atraer a otros macrófagos, como el TNFα [145] . Además, la combinación de hipoxia , en la que se localiza con mayor frecuencia el tumor , y las citocinas liberadas por los macrófagos pueden activar la metástasis tumoral [142] .

Evolución

Un sistema inmunitario adaptativo multicomponente en el curso de la evolución probablemente apareció en los vertebrados con mandíbula, ya que los invertebrados no tienen linfocitos ni anticuerpos [1] . Sin embargo, muchos organismos tienen sistemas de defensa similares en principio a la inmunidad adaptativa de los vertebrados. Incluso las bacterias y las arqueas tienen análogos funcionales del sistema inmunitario , por ejemplo, el sistema de restricción-modificación o el sistema CRISPR /Cas, diseñado para proteger contra los virus [146] . El sistema CRISPR/Cas también puede verse como una forma de inmunidad adquirida, ya que consiste en insertar en el genoma de una bacteria o arquea las secuencias de los virus que ha encontrado, de modo que cuando se reinfecta con el mismo virus, una determinada surge rápidamente la reacción protectora. En los sistemas CRISPR/Cas, la replicación viral se suprime debido a la interacción complementaria de los ARN cortos leídos de espaciadores en el locus CRISPR con ácidos nucleicos extraños y su subsiguiente destrucción por las proteínas Cas [147] [148] . Los procariotas también tienen otros mecanismos de defensa antivirales [149] [150] . Algunos elementos del sistema inmunitario existen en los eucariotas unicelulares , pero no se conocen bien [151] .

Algunos componentes de la inmunidad innata, como los receptores de reconocimiento de patrones, están presentes en prácticamente todos los organismos. Las plantas y los animales tienen péptidos antimicrobianos, y en los invertebrados, son los péptidos antimicrobianos los que constituyen la principal forma de inmunidad sistémica [1] . La mayoría de los invertebrados también tienen un sistema de complemento y fagocitos. El papel principal en la protección antiviral contra los virus lo desempeñan las enzimas ribonucleasas y el mecanismo de interferencia de ARN, que se conservan en casi todos los eucariotas [152] .

A diferencia de los animales, las plantas no tienen células capaces de fagocitosis, pero las plantas sí tienen un sistema inmunológico, que se basa en la transmisión de señales químicas por todo el cuerpo de la planta [153] . Las células vegetales individuales también pueden responder a los PAMP [154] . Cuando se infecta un área de tejido vegetal, se forma una reacción de hipersensibilidad local, por lo que las células ubicadas en el área afectada sufren apoptosis y se vuelven incapaces de transmitir patógenos a otras células. Un organismo vegetal puede adquirir resistencia a un patógeno como un todo a través de una reacción defensiva conocida como resistencia sistémica adquirida [153] . Un papel importante en la respuesta sistémica de las plantas a una infección viral lo desempeña la interferencia de ARN, que bloquea la replicación del virus [155] .

Aunque las moléculas clásicas del sistema inmunitario adaptativo, como las inmunoglobulinas y los receptores de células T, se encuentran solo en animales con mandíbula, se ha sugerido que otros organismos tienen sistemas inmunitarios adaptativos alternativos. Los ejemplos incluyen vertebrados sin mandíbula primitivos como las lampreas y los mixinos . Poseen los llamados receptores de linfocitos variables ( en inglés  variable Lymphocyte Receptors, VLR ), que están codificados por uno o dos genes. Los VLR se unen a los antígenos de manera similar a los anticuerpos y con una especificidad similar [156] .

Contrarrestar patógenos

El éxito de cualquier patógeno depende de cuán exitosamente pueda superar las barreras del sistema inmunológico del cuerpo. Por lo tanto, los patógenos han desarrollado varios mecanismos que les ayudan a evadir o destruir el sistema inmunitario [157] . Las bacterias a menudo superan las barreras protectoras del cuerpo secretando enzimas que las destruyen, por ejemplo, utilizando sistemas de secreción de tipo II [158] . Los sistemas de secreción de tipo III proporcionan comunicación entre una célula bacteriana y una célula huésped a través de tubos huecos, por lo que las proteínas patógenas se envían directamente a las células huésped. A menudo, estas proteínas están diseñadas para desactivar los mecanismos de defensa del huésped [159] .

Algunos patógenos, como los intracelulares, escapan a la respuesta inmunitaria ocultándose en el interior de las células huésped. Dichos patógenos pasan la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células huésped, donde están protegidos de la acción de las células inmunitarias, los anticuerpos y el sistema del complemento. Los patógenos intracelulares incluyen virus, algunas bacterias (como Salmonella ) e incluso eucariotas ( el plasmodio de la malaria , Plasmodium falciparum y protistas del género Leishmania ). Algunas bacterias, como Mycobacterium tuberculosis , viven dentro de cápsulas que las protegen de la lisis por proteínas del complemento [160] . Muchos patógenos secretan sustancias que anulan la respuesta inmunitaria o la toman en la dirección equivocada. Algunas bacterias patógenas forman biopelículas , en las que todas las células bacterianas se protegen de forma fiable de la acción del sistema inmunitario. Las biopelículas forman patógenos humanos como Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia [161] . Otras bacterias sintetizan proteínas de superficie que se unen a anticuerpos y los inactivan; Los ejemplos incluyen la proteína G de bacterias del género Streptococcus , la proteína A de Staphylococcus aureus y la proteína L de Peptostreptococcus magnus [162] .

Los mecanismos para evitar la respuesta inmune adaptativa son más complejos. La más simple de ellas es la variación antigénica , en la que partes no esenciales de los epítopos de superficie pueden cambiar rápidamente. Por ejemplo, en el VIH , las proteínas de la envoltura viral necesarias para ingresar a la célula objetivo cambian constantemente. Los cambios frecuentes en los antígenos pueden explicar el fracaso en el desarrollo de una vacuna contra este virus [163] . El parásito unicelular eucariota Trypanosoma brucei utiliza un mecanismo similar de variación de la proteína de superficie , lo que le permite estar un paso por delante del sistema inmunitario [164] . Otra estrategia comúnmente utilizada es el enmascaramiento de antígenos. Por ejemplo, los viriones del VIH , al separarse de la célula, se rodean de una membrana lipídica derivada de la membrana de la célula huésped, lo que dificulta que el sistema inmunitario los reconozca como objetos extraños [165] .

Historia del estudio

Los primeros registros conocidos de la existencia de inmunidad datan del 430 a. mi. cuando la peste asolaba Atenas . Tucídides notó que las personas que habían estado enfermas de peste durante un brote anterior podían cuidar a los enfermos sin volver a enfermarse [166] . En el siglo X, el médico persa Abu Bakr Muhammad al-Razi introdujo por primera vez el concepto de inmunidad adaptativa y describió el efecto protector de la viruela contra las recaídas [167] . Aunque, en su opinión, la inmunidad consistía en la excreción de "exceso de humedad" en la sangre durante la primera enfermedad, previniendo así una segunda enfermedad, la teoría de al-Razi pudo explicar algunas de las observaciones sobre la viruela que estaban disponibles en ese momento. [168] .

En el siglo XVIII, Pierre Louis de Maupertuis realizó una serie de experimentos con veneno de escorpión y descubrió que algunos perros y ratones eran resistentes a su acción [169] . El concepto de inmunidad se desarrolló aún más gracias a Louis Pasteur , quien desarrolló los principios de la vacunación y la teoría de los gérmenes de la enfermedad [170] . La teoría de Pasteur contradecía las ideas de la época sobre las enfermedades, en particular, la difundida teoría de los miasmas . Las ideas de Pasteur fueron confirmadas en 1891 por Robert Koch , quien en 1905 recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por establecer la causa microbiana de las enfermedades infecciosas [171] . El papel de los virus en las enfermedades humanas se demostró en 1901 cuando Walter Reed descubrió el virus de la fiebre amarilla [172] .

La inmunología se desarrolló rápidamente a finales del siglo XIX. En ese momento, las bases celulares y humorales de la inmunidad fueron intensamente estudiadas [173] . Particularmente importante fue la contribución de Paul Ehrlich , quien propuso la teoría de las cadenas laterales para explicar la especificidad de la interacción antígeno-anticuerpo. A finales del siglo XIX y principios del XX se produjo un enfrentamiento entre las teorías celular y humoral de la inmunidad. La teoría celular fue defendida por Ilya Mechnikov , quien descubrió la capacidad de fagocitosis de las células inmunitarias. Los defensores de la teoría humoral de la inmunidad, incluidos Paul Ehrlich y Emil Adolf von Behring , argumentaron que los componentes de la inmunidad son moléculas libres disueltas en los fluidos corporales y no células especializadas. Por su trabajo en el estudio de los mecanismos de la inmunidad humoral, Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1908, que compartió con Metchnikov [174] .

En la década de 1950, Frank Macfarlane Burnet formuló la teoría de la selección clonal en el sistema inmunitario [175] . Según Burnet, el desencadenamiento de una respuesta inmunitaria se basa en una distinción entre "propios" (componentes de un cuerpo sano que no desencadenan una respuesta inmunitaria) y "extraños" (patógenos y trasplantes que activan la respuesta inmunitaria) [176] . La teoría de Burnet se modificó aún más de acuerdo con los nuevos hallazgos relacionados con el complejo principal de histocompatibilidad y su participación en la activación de células T en dos pasos [177] .

Notas

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Enlaces

• Sistema inmunológico Archivado el 2 de mayo de 2019 en Wayback Machine de la Universidad de  Hartford .
• Microbiología e Inmunología de la Universidad de Carolina del Sur 

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