Clozapina

La clozapina  es un fármaco antipsicótico (neuroléptico). Históricamente, este es el primer antipsicótico atípico (comenzó a usarse en 1971, aprobado por la FDA en 1989 [1] ). A diferencia de otros antipsicóticos, por lo general no causa trastornos extrapiramidales , y también es altamente efectivo contra trastornos productivos resistentes a otros antipsicóticos, pero debe usarse bajo estricta supervisión de un médico debido a un posible efecto en la composición celular de la sangre. . El nombre común es azaleptina .

Historia

La clozapina fue históricamente el primer representante de la clase de los llamados " antipsicóticos atípicos ", es decir, antipsicóticos que difieren de los antipsicóticos tradicionales con una baja probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales, mejor tolerabilidad y menor efecto sobre la secreción de prolactina .

La clozapina se sintetizó en la década de 1960 . Después de que 8 de 16 pacientes que desarrollaron agranulocitosis mientras tomaban clozapina murieran en Finlandia en la década de 1970 , el medicamento fue prohibido en los Estados Unidos [2] y en muchos otros países [3] , pero se siguió usando en algunos países. Se volvió a comercializar en los EE . UU. en 1990 después de que se descubrió que era eficaz en las psicosis esquizofrénicas resistentes al tratamiento y que era menos probable que causara los efectos secundarios comúnmente asociados con los antipsicóticos [2] .

Estructura química y metabolismo

Según la estructura química, es un compuesto tricíclico que tiene elementos de similitud con los antidepresivos tricíclicos y parcialmente con los tranquilizantes benzodiazepínicos . El primer metabolito en la cadena de biotransformación de la clozapina en el hígado es la norclozapina (N-desmetilclozapina), que tiene todas las mismas propiedades farmacológicas que el compuesto original. Uno de los metabolitos de la norclozapina en el cuerpo es la benzodiazepina , que es responsable en parte de la fuerte actividad ansiolítica de la clozapina.

Propiedades farmacológicas

La clozapina es, en cierto modo, el "más atípico" de los antipsicóticos atípicos, ya que es menos probable que cause trastornos extrapiramidales en toda la gama de dosis utilizadas clínicamente que otros antipsicóticos atípicos: risperidona (Rispolept), olanzapina (Zyprexa) e incluso quetiapina . (Seroquel), que a dosis altas se acercan a las propiedades de los antipsicóticos tradicionales y pueden causar trastornos extrapiramidales dependientes de la dosis.

La clozapina tiene una actividad antidepresiva fuerte antipsicótica, antimaníaca moderada y tricíclica moderada (asociada con el efecto sobre la recaptación de monoaminas) en combinación con efectos hipnóticos , sedantes y ansiolíticos pronunciados. Bloquea varios subtipos de dopamina ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonina (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muscarínico (M 1 , M 2 , M 3 , M 5 ), histamina (H 1 ) y adreno-(α 1 , α 2 ) receptores; tiene las propiedades de agonismo para los receptores M 4 [4] .

Una baja proporción de trastornos extrapiramidales (0-20%), la ausencia de discinesias tardías se asocian con un efecto agonista sobre los receptores de dopamina D2 en la región mesocortical del cerebro con supresión simultánea de la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica . Los efectos relajantes de los músculos centrales están asociados con el efecto del fármaco sobre los receptores GABA .

Un efecto antidepresivo independiente (bloqueo de la recaptación de monoaminas) en la clozapina comienza a aparecer a dosis del orden de 150-200 mg/día, menos que las dosis que tienen un efecto antipsicótico pronunciado (300-600 mg/día), pero más altas que las dosis a partir del cual comienzan a aparecer efectos ansiolíticos, hipnóticos y sedantes inespecíficos (25-50 mg o más, según el grado de excitación y ansiedad).

Los rasgos farmacológicos característicos de la clozapina son la inhibición de la reacción de activación registrada en el electroencefalograma durante la estimulación eléctrica de la formación reticular del mesencéfalo , acción anticolinérgica central y periférica pronunciada, acción adrenolítica periférica; la droga no tiene un efecto cataleptógeno; según se informa, inhibe la liberación de dopamina por las terminaciones nerviosas presinápticas.

Se distingue clínicamente por un fuerte efecto antipsicótico en combinación con un componente sedante en ausencia de los efectos secundarios extrapiramidales característicos de los antipsicóticos típicos tradicionales, que pueden deberse al efecto anticolinérgico central del fármaco. No provoca una fuerte opresión general, como la clorpromazina y otras fenotiazinas alifáticas .

La mejoría clínica con la terapia con clozapina en individuos con esquizofrenia se logra con mucha más frecuencia que con los antipsicóticos típicos. Es muy eficaz contra los síntomas productivos, incluidos los resistentes a otros antipsicóticos. Eficaz para el riesgo de suicidio , hostilidad persistente y agresividad. Con respecto a los trastornos cognitivos, los resultados de los ensayos clínicos han arrojado resultados contradictorios: según algunos indicadores, la clozapina mejoró la condición, según otros, no afectó los trastornos cognitivos o incluso llevó al deterioro [4] . Existe evidencia de que la clozapina puede causar síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo en pacientes con esquizofrenia debido a su pronunciado efecto antiserotoninérgico [5] .

Indicaciones

Sin ninguna razón, el medicamento no puede usarse como agente de primera línea debido al desarrollo frecuente (1-2%) de una complicación formidable y, a veces, mortal: granulocitopenia [6] , hasta agranulocitosis y anemia aplásica .

La clozapina está indicada para la resistencia del paciente a otros antipsicóticos (si al menos dos antipsicóticos tradicionales tomados a la dosis habitual durante un período prolongado no mejoran el estado clínico o subjetivo), así como para los efectos secundarios graves, principalmente extrapiramidales, durante el tratamiento con otros neurolépticos. . Es necesario garantizar la aplicación de medidas terapéuticas y de control adecuadas, lo que exige la base material y técnica para el control de la sangre y una formación especial del personal médico.

En dosis antipsicóticas (300-600 mg/día) se utilizan para estados alucinatorios-delirantes, catatónico-hebefrénicos, catatónico-alucinatorios y estados de agitación psicomotora en esquizofrenia , con síndrome maníaco como parte de un trastorno afectivo bipolar . En algunos casos, el fármaco es eficaz en la resistencia al tratamiento con otros antipsicóticos (neurolépticos) [7] .

En pequeñas dosis (12,5-25-50 mg/día), el fármaco se utiliza a menudo como agente hipnótico, sedante y ansiolítico para el insomnio y los trastornos del sueño de diversos orígenes, estados de ansiedad, neurosis , depresiones ansiosas y agitadas , depresiones con despersonalización También se utiliza para la psicopatía en pacientes excitados, con agresividad , disforia , fluctuaciones y trastornos afectivos .

En dosis antidepresivas (150-200 mg/día y superiores), a veces se utiliza como antidepresivo independiente para las depresiones endógenas, que se presentan principalmente con síndrome de despersonalización, ansiedad, agitación , insomnio grave o acompañadas de psicosis.

El uso frecuente de clozapina para lograr la sedación y como hipnótico ha sido criticado en fuentes altamente autorizadas por ser inconsistente con su perfil principal de indicaciones para uso en terapia [8] [9] . Se observa que en muchos casos la clozapina se prescribe sin motivos suficientes y para otros fines, sin tener en cuenta la relación riesgo/beneficio [9] .

Vía de administración y dosis

Asigne adentro (después de comer) 2-3 veces al día. Debido al riesgo de complicaciones peligrosas, se recomienda comenzar a tomar clozapina con una dosis de 12,5 mg una o dos veces al día con un aumento gradual a una dosis terapéutica [10] (tales complicaciones incluyen hipotensión , síncope y sedación severa , que con se desarrolla una tolerancia [11] ). No se recomienda aumentar la dosis en más de 25 mg por día. El aumento adicional de la dosificación se lleva a cabo no más de 100 mg por semana [12] .

Dosis única de clozapina para adultos 50-100-200 mg; la dosis diaria promedio en el tratamiento de la psicosis 300-600 mg; la dosis única máxima es de 450 mg, la dosis diaria máxima es de 900 mg. Para terapia de mantenimiento y pacientes ambulatorios, se prescriben 25-200 mg por día (posiblemente como una dosis única tomada por la tarde o por la noche antes de acostarse). Si es necesario, se administra una solución de clozapina por vía intramuscular.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a la clozapina o a cualquier otro componente del fármaco [13]
• Incapacidad para monitorear regularmente los recuentos sanguíneos en un paciente [13]
• Enfermedades de la sangre [14] o del sistema hematopoyético [15]
• Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis (aparte de la granulocitopenia inducida por quimioterapia ) [ 16 ]
• Epilepsia , incontrolable [13]
• Psicosis alcohólica o tóxica , intoxicación por drogas , coma [13]
• Colapso vascular y/o depresión del SNC de cualquier etiología [13]
• Espasmofilia [15]
• Miastenia [15] [16]
• Enfermedades graves del hígado, riñones [14] [15] , sistema cardiovascular [15] , vías biliares
• glaucoma [14]
• Hipertrofia prostática [15]
• Atonía intestinal [ 14] [15]
• Embarazo [15] [16] y lactancia [16]

No se recomienda su uso en niños y adolescentes menores de 16 años.

La clozapina se utiliza preferentemente como monoterapia. Existe una extensa lista de fármacos en combinación con los que se debe evitar el uso de clozapina: otros antipsicóticos (por ejemplo, fenotiazinas y antipsicóticos depot), antidepresivos , analgésicos , antirreumáticos y antiinflamatorios , antiepilépticos , tirostáticos, antidiabéticos, antihipoglucemiantes, antiarrítmicos, citostáticos , inmunosupresores , antimicrobianos , antifúngicos, antihistamínicos , antipalúdicos.

La clozapina debe usarse con precaución en:

• enfermedades intercurrentes con síndrome febril [16]
• enfermedades organicas del cerebro
• síndrome psicoorgánico
• trombosis
• cardiopatía isquémica crónica
• alergias a medicamentos y otras reacciones de intolerancia
• en pacientes ancianos y debilitados
• combinaciones con sedantes, hipnóticos , anticolinérgicos , antihipertensivos, benzodiazepinas , epinefrina , litio , levodopa

Efectos secundarios

Cuando se trata con clozapina, sedación excesiva [17] , depresión , disforia neuroléptica [16] , somnolencia, confusión, dolores de cabeza , mareos , temblores , rigidez muscular , contracciones mioclónicas, sequedad de boca [13] , hipotensión [16] , hipotensión ortostática , taquicardia , estreñimiento , náuseas , vómitos , debilidad muscular, aumento de peso, disfunción de las glándulas sudoríparas, hipersalivación (la salivación ocurre en aproximadamente el 31 % de los pacientes [18] ; según otras fuentes, hasta en el 80 % [19] ), síncope a corto plazo , episodios de catalepsia [11] , obstrucción intestinal , íleo paralítico [13] , alteración de la acomodación , priapismo [20] , disminución del deseo sexual [19] , incontinencia urinaria , retención urinaria, fatiga, desregulación de la sudoración y la temperatura corporal, hipertermia benigna [ 13] , golpe de calor [16] , en raras ocasiones - el desarrollo de un colapso vascular grave , que conduce a un paro cardíaco y / o respiratorio [13] . Posible prolongación del intervalo QT [16] , arritmia , pericarditis , tromboembolismo [13] , hipertensión , miocarditis mortal , cardiomiopatía [21] , neumonía [22] . En casos raros, pueden desarrollarse efectos secundarios como delirio [17] , síndrome neuroléptico maligno [4] . Tal vez el desarrollo de ictericia , hepatitis [13] [20] , pancreatitis aguda , nefritis intersticial , deterioro de la función renal, insuficiencia renal [13] , síndrome similar al lupus. También son posibles la fotosensibilización de la piel, la erupción con dermatitis de contacto , el depósito de material opaco en la córnea , el cristalino , la retina , la retinopatía pigmentaria y la melanosis [16] .

Con el tratamiento con clozapina (así como con olanzapina ), el aumento clínicamente significativo del peso corporal es más pronunciado en comparación con el tratamiento con otros antipsicóticos [23] . Se observa un aumento en el peso corporal en 4-31% de los casos. Posible alteración de la tolerancia a la glucosa , desarrollo de diabetes mellitus incluso en pacientes sin hiperglucemia o antecedentes de diabetes mellitus ; en casos muy raros, hiperglucemia grave, que puede conducir a cetoacidosis o coma hiperosmolar , incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes mellitus. Quizás el desarrollo de hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia [13] .

En la aparición de diabetes mellitus en pacientes que toman clozapina, no sólo la obesidad, sino también otros factores pueden desempeñar un papel [24] . Según D. Henderson (2000), la diabetes se desarrolla en el 36,6% de los pacientes que han tomado clozapina durante 5 años [9] .

La obesidad, que puede ocurrir como consecuencia de la toma de antipsicóticos, aumenta el riesgo de morbilidad con enfermedades cardiovasculares, ictus , colelitiasis , artrosis , apnea del sueño y enfermedades respiratorias , tumores malignos de endometrio , mama , próstata y colon . La tasa de mortalidad en el desarrollo de la obesidad aumenta dramáticamente [25] .

También hay casos de ataques epilépticos . Su riesgo promedia 2.8%; al aumentar la dosis, este riesgo aumenta: a dosis bajas (< 300 mg/día) es del 1%, a dosis medias (300-599 mg/día) - 2,7%, y a dosis altas (> 599 mg/día) - 4 ,cuatro %. El riesgo de convulsiones también aumenta con un aumento rápido de la dosis del fármaco. La tasa de aumento de la dosis no debe exceder los 25-50 mg / día. [cuatro]

Los síntomas extrapiramidales son más leves y menos frecuentes que los que se desarrollan con los antipsicóticos típicos. La distonía aguda mientras se toma clozapina se desarrolla principalmente en pacientes jóvenes, parkinsonismo  en ancianos; la acatisia también es posible con clozapina . Los factores de riesgo para el desarrollo de discinesia tardía  son la edad avanzada, el sexo femenino, la presencia de daño cerebral [16] ; sin embargo, la capacidad de la clozapina para causar discinesia tardía permanece en duda. Se ha observado una relación entre el uso generalizado de este fármaco y una disminución de la incidencia de discinesia tardía. El riesgo de síndrome neuroléptico maligno es muy bajo y, por lo tanto, la clozapina es el fármaco de elección en pacientes que han experimentado esta complicación en el pasado [26] .

Cuando se toma clozapina, son posibles la leucopenia , la neutropenia, la eosinofilia , la leucocitosis , la agranulocitosis , la linfopenia , la trombocitopenia , la trombocitosis y la anemia [13] . Aunque la agranulocitosis en la mayoría de los casos se resuelve después de suspender el fármaco, puede provocar sepsis y ser fatal. La mayoría de los casos de agranulocitosis se desarrollan dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento [13] . La probabilidad de desarrollar agranulocitosis en los primeros seis meses de ingreso es de alrededor del 1% [27] , después de seis meses disminuye al 0,1%, después de un año al 0,01% [28] . Este efecto secundario no depende de la dosis (no depende de la dosis del fármaco [11] ). Los primeros signos de agranulocitosis pueden ser síntomas parecidos a la gripe , fiebre , así como dolor de garganta , inflamación de las encías , mucosa oral, heridas que cicatrizan lentamente, forúnculos . Pueden desarrollarse múltiples úlceras orales y úlceras perianales [ 11 ] .

En 1993, se publicaron los resultados de un programa de seguimiento durante el primer año después de que se reintrodujera la clozapina en los EE. UU. De 11.555 pacientes que recibieron este fármaco durante 12 y 18 meses, la incidencia de agranulocitosis fue del 0,80 % y 0,91 %, respectivamente. En la mayoría de los casos, la agranulocitosis se desarrolla en los primeros tres meses de tratamiento (84 %) [29] .

La agranulocitosis puede desarrollarse rápida o gradualmente. El riesgo es mayor en pacientes que toman, además de clozapina, otros fármacos que pueden inhibir la hematopoyesis [26] . El riesgo de desarrollar agranulocitosis aumenta con la edad y es mayor en mujeres que en hombres [29] .

En 2007, se desarrolló una prueba genética para evaluar el riesgo relativo de desarrollar agranulocitosis. Dos polimorfismos de un solo nucleótido diferentes del gen HLA -DQB1 predeterminan un mayor riesgo de complicaciones, 2,5 veces mayor que los valores promedio, o un riesgo reducido, 2 veces menor (coeficiente 0,5) [30] [31] .

Con un tratamiento a largo plazo, la clozapina puede causar hipertrofia hepática funcional.

El estreñimiento causado por la toma de clozapina a veces puede conducir al desarrollo de complicaciones potencialmente mortales: obstrucción intestinal , íleo paralítico, isquemia , necrosis y perforación de la pared intestinal. En relación con estas complicaciones , se observaron casos letales [32] . Se cree que por cada 1000 pacientes tratados con clozapina, 300-600 pacientes desarrollan estreñimiento, y al menos cuatro de ellos desarrollan complicaciones gastrointestinales graves (en particular, obstrucción intestinal), y uno de estos pacientes muere a causa de estas complicaciones [33] .

El uso de clozapina puede conducir al desarrollo del síndrome anticolinérgico [34] .

El uso de clozapina durante el embarazo se asocia con un riesgo de agranulocitosis en los primeros 6 meses de vida, con agranulocitosis provocando la muerte en un tercio de los casos. La hipotensión ortostática en mujeres embarazadas, que se desarrolla como resultado de tomar clozapina, puede provocar un deterioro del flujo sanguíneo placentario . La clozapina también aumenta la secreción de oxitocina y puede aumentar la contractilidad del miometrio [35] .

La clozapina puede conducir a la inhibición de la excreción en daño hepático y renal, aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes con epilepsia, empeorar la condición en glaucoma, adenoma de próstata , disuria , intoxicación (incluida la alcohólica) psicosis [36] .

Precauciones

La clozapina solo debe usarse bajo supervisión médica. Antes de comenzar el tratamiento, es necesario realizar un análisis de sangre general con la determinación de la fórmula leucocitaria [4] (preferiblemente varios análisis de sangre para comparar [11] ), evaluar el estado general del paciente, examinar el sistema cardiovascular [4] , función hepática y renal [11] . En presencia de enfermedades del corazón, se debe tener en cuenta la posibilidad de complicaciones del sistema cardiovascular. El tratamiento se inicia con una dosis baja (12,5 a 25 mg una o dos veces al día) y se aumenta gradualmente según la tolerancia hasta lograr el efecto terapéutico. Un aumento más rápido de la dosis puede provocar hipotensión grave , somnolencia y ataques epilépticos. Durante el período de aumento de la dosis, es necesario controlar el estado del sistema cardiovascular, realizar regularmente una prueba ortostática (determinación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial en posición supina y sentada), preguntar si se producen mareos [4] .

Se debe advertir al paciente que informe de inmediato todos los síntomas que puedan ser signos de miocarditis (fiebre, debilidad, dolor torácico, palpitaciones, taquicardia , dificultad para respirar, edema). Si aparecen tales síntomas, el paciente debe ser examinado y, si persiste la sospecha de miocarditis, derivar a un cardiólogo . Las indicaciones para un examen cardíaco incluyen, además de la sospecha de miocarditis, también taquicardia, hipotensión arterial, disminución de la presión del pulso, insuficiencia respiratoria , edema, cambios en el segmento ST y la onda T en el ECG , arritmia y eosinofilia , especialmente si estos síntomas aparecen en el primer meses de tratamiento [4] .

La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad han disminuido significativamente como resultado de la introducción del control sistemático obligatorio del número de leucocitos y el número absoluto de neutrófilos , por lo que las medidas de precaución son obligatorias [13] . Se debe realizar un análisis de sangre para determinar el número de leucocitos y neutrófilos en los primeros seis meses de tratamiento cada semana, luego cada 2 semanas hasta un año [12] [13] [37] , luego, después de un año, al menos una vez al mes durante todo el período de ingesta de clozapina [37] . Después de suspender la clozapina, se debe realizar un control de la sangre durante varias semanas [38] . También se deben realizar análisis de sangre dentro de los 6 meses posteriores al parto en lactantes cuyas madres recibieron clozapina durante el embarazo [39] .

No se debe iniciar el tratamiento con clozapina en pacientes con WBC < 3500 µL −1 o en pacientes con antecedentes de enfermedad mieloproliferativa . Con la terapia de mantenimiento, se debe advertir al paciente que informe inmediatamente cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre , debilidad, somnolencia). El nivel de leucocitos < 2000 μl -1 o neutrófilos < 1000 μl -1  - signos de agranulocitosis . En este caso, la clozapina se cancela inmediatamente, el recuento de leucocitos se realiza diariamente con la determinación de la fórmula leucocitaria, se controlan los signos de infección, si es necesario, se realiza una punción esternal : si se detecta inhibición de la leucopoyesis , se coloca al paciente. en una caja estéril. Cuando el número de leucocitos es de 2000-3000 µl - 1 o de neutrófilos de 1000-1500 µl - 1, también se cancela la clozapina y se realiza el recuento de leucocitos diariamente con la determinación de la fórmula leucocitaria, se monitorean signos de infección [4] . Un indicador que indica la necesidad de suspender la clozapina es también una disminución del número de leucocitos en un 30 % [38] (o, según otra opinión, en un 50 % [12] ).

Con el desarrollo de la agranulocitosis, comienza la terapia activa, dirigida a eliminar complicaciones, como la sepsis , y estimular la granulocitopoyesis . No se debe volver a administrar clozapina a pacientes que hayan tenido agranulocitosis: en este caso, la recaída es casi inevitable [4] .

La clozapina también debe suspenderse inmediatamente si hay signos de insuficiencia renal , hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo cerrado o alteración de la motilidad intestinal [20] .

Con el desarrollo de un estado convulsivo, el tratamiento con clozapina se cancela y se puede reanudar después de 24 horas a dosis más bajas [20] . En el futuro, la dosis no debe exceder la mitad de la última dosis que no causó convulsiones [26] .

Para prevenir el desarrollo de trastornos metabólicos y endocrinos mientras se toma clozapina, así como algunos otros antipsicóticos, es necesario controlar el peso corporal [40] [41] [42] y el índice de masa corporal [41] [42] antes de iniciar su uso y durante su toma glucosa en ayunas (o hemoglobina A1c [43] ), niveles de lípidos en plasma [ 4 ] [ 40] [41] [42] . Para detectar la hiperglucemia , también es deseable medir no solo el nivel de glucosa en ayunas, sino también el nivel 2 horas después de la ingesta de glucosa [44] . En pacientes con factores de riesgo (antecedentes familiares, sobrepeso), la monitorización de la glucosa debe realizarse cada 2-4 meses [43] .

En el contexto de tomar antipsicóticos como la clozapina, es necesaria una cuidadosa atención al estilo de vida y la dieta del paciente. La nutrición debe ser lo más baja posible en calorías y el estilo de vida debe ser lo más activo posible; mientras que la dieta y el ejercicio requieren una dosificación cuidadosa [45] . Se recomienda reducir el consumo de grasas saturadas y colesterol , aumentar la ingesta de alimentos fibrosos [46] . Si se observa un aumento de peso significativo, se debe derivar al paciente a un dietista y fisioterapeuta [4] . Esté atento a posibles síntomas de diabetes (pérdida de peso, somnolencia, sed, poliuria ). Cuando se desarrolla diabetes, es importante diagnosticarla lo antes posible y comenzar el tratamiento para prevenir la aparición de afecciones potencialmente mortales asociadas con la diabetes ( acidosis y coma ) [40] .

Es necesario monitorear regularmente el contenido de transaminasas en el suero sanguíneo: antes de comenzar el tratamiento, cada 14 días en las primeras 4 semanas de tratamiento, luego una vez al mes hasta la semana 19 de tratamiento, luego trimestralmente. Si hay síntomas de una posible enfermedad hepática (p. ej., náuseas, vómitos, pérdida de apetito), se deben realizar pruebas de función hepática de inmediato. En caso de aumento clínicamente significativo de estos parámetros o de aparición de síntomas de ictericia, se debe suspender el tratamiento con clozapina. Se puede reanudar solo si los indicadores de función hepática se normalizan. En tales casos, es necesaria una vigilancia cuidadosa [13] .

En relación con un posible efecto sedante e hipnótico, el medicamento no debe prescribirse a pacientes ambulatorios si realizan un trabajo que requiere una reacción mental y física rápida (conductores de transporte , etc. ). La clozapina puede ralentizar tanto la reactividad de los pacientes que no pueden estar de forma independiente en la calle, conducir vehículos, reparar automóviles , etc.

En pacientes con antecedentes de enfermedad primaria de la médula ósea, o antecedentes de enfermedad cardíaca, o con una anomalía médicamente diagnosticada en el sistema cardiovascular , la clozapina debe usarse solo cuando el beneficio esperado de la terapia supere los riesgos [13] .

Los pacientes con epilepsia deben ser monitoreados de cerca durante la terapia con clozapina, ya que se han informado convulsiones dependientes de la dosis [ 13] .

Dado que la clozapina puede causar sedación y aumento de peso, aumenta el riesgo de tromboembolismo . Por esta razón, se debe evitar la inmovilización de los pacientes [13] .

La clozapina tiene propiedades anticolinérgicas que pueden tener efectos indeseables en todo el cuerpo. El examen regular es necesario para el agrandamiento de la próstata y el glaucoma de ángulo cerrado . La clozapina puede (probablemente debido a sus propiedades anticolinérgicas) provocar una alteración de la motilidad intestinal de diversa gravedad: desde estreñimiento hasta taponamiento fecal, obstrucción intestinal e íleo paralítico . En raras ocasiones, estos casos pueden ser fatales [13] . Si se presenta estreñimiento en pacientes que toman clozapina, es necesario su tratamiento oportuno [32] . Sin embargo, una revisión Cochrane de 2015 no encontró evidencia disponible, basada en ensayos clínicos de alta calidad, sobre la efectividad de ningún fármaco para tratar el estreñimiento causado por antipsicóticos [33] .

Los pacientes con antecedentes de enfermedad del colon o cirugía abdominal inferior que estén recibiendo medicamentos concomitantes que puedan causar estreñimiento (especialmente medicamentos con propiedades anticolinérgicas, como varios antipsicóticos, antidepresivos y medicamentos antiparkinsonianos) deben ser tratados con extrema precaución porque dichos medicamentos pueden empeorar la situación [13] .

No se recomienda beber alcohol mientras se toma clozapina [36] .

Sobredosis

Con una sobredosis de clozapina, puede desarrollarse depresión de la conciencia hasta el desarrollo del coma , así como síntomas asociados con la acción anticolinérgica (taquicardia, delirio), ataques epilépticos, depresión respiratoria, trastornos extrapiramidales. Cuando se toma una dosis superior a 2500 mg, existe riesgo de muerte [26] . La bronconeumonía se produce como resultado de una complicación tardía de una intoxicación aguda por clozapina [47] .

En casos de sobredosis de clozapina, no se debe usar adrenalina , quinidina , procainamida [16] .

Interacciones medicamentosas

Debe evitarse la combinación de clozapina y antipsicóticos de acción prolongada [16] . La clozapina potencia los efectos centrales de los sedantes , narcóticos, analgésicos , hipnóticos y antihistamínicos del alcohol y debilita los efectos de la levodopa [48] . Potencia los efectos de los inhibidores de la MAO [49] :398 . En combinación con la clozapina, los fármacos que deprimen el sistema nervioso central, el alcohol o los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar el riesgo de convulsiones, sedación o efectos cardíacos [11] .

La absorción del fármaco empeora cuando se toman antiácidos y colestiramina [48] . A su vez, la clozapina altera la absorción intestinal de los antiácidos que contienen iones de aluminio , magnesio y calcio [ 49] :398 .

No se recomienda combinar clozapina con medicamentos que inhiben la leucopoyesis [4] (por ejemplo, carbamazepina [4] , propiltiouracilo, sulfonamidas [11] , cloranfenicol , analgésicos de pirazolona, ​​penicilamina , medicamentos contra el cáncer [16] ), ya que la administración conjunta con estos fármacos aumentan el riesgo de agranulocitosis [4] . El riesgo de agranulocitosis también aumenta cuando se toma simultáneamente con antidepresivos que aumentan la concentración de clozapina en el plasma sanguíneo, o si se toman diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona ) y diuréticos tiazídicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , antiinflamatorios no esteroideos. los medicamentos se utilizan junto con la clozapina [50] .

La clozapina no debe combinarse con fármacos que provoquen estreñimiento e inhibición de la motilidad intestinal: por ejemplo, fármacos con propiedades anticolinérgicas [20] ( antidepresivos tricíclicos , antipsicóticos [32] ). Es necesario combinar con especial cuidado con fármacos que tengan un efecto antihipertensivo o la capacidad de deprimir la respiración [13] .

El uso concomitante de litio u otros medicamentos que afectan el sistema nervioso central con clozapina puede aumentar el riesgo de desarrollar síndrome neuroléptico maligno [13] . La combinación de litio con clozapina también aumenta el riesgo de convulsiones, confusión y trastornos del movimiento [11] .

Cuando se usan dosis altas de clozapina, se requiere un enfoque cuidadoso cuando se combina con otros fármacos diabetogénicos ( bloqueadores beta , glucocorticoides , inhibidores de la proteasa, diuréticos tiazídicos ) [40] .

Cuando se toman medicamentos que inhiben las isoenzimas del citocromo P450 ( por ejemplo, cimetidina , cafeína , eritromicina , fluvoxamina , fluoxetina , paroxetina , sertralina ), el nivel de clozapina en el suero sanguíneo puede aumentar significativamente [4] . Ritonavir aumenta la concentración sérica de clozapina con el riesgo de toxicidad (esta combinación debe evitarse) [16] . Las sustancias que inducen el citocromo P450 IA2 (p. ej., fenitoína , nicotina , rifampicina ) pueden reducir significativamente los niveles de clozapina [4] .

No se recomienda la combinación de clozapina con cimetidina [11] .

Las benzodiazepinas pueden potenciar los efectos tóxicos de la clozapina [26] . Al tomar clozapina en combinación con benzodiazepinas y otras drogas psicoactivas, se han presentado casos de paro respiratorio y circulatorio [4] . La combinación con benzodiazepinas puede conducir a una sedación excesiva , salivación, ataxia , en algunos casos, a un trastorno de la conciencia [51] ; esta combinación aumenta el riesgo de colapso ortostático , síncope [11] .

La clozapina reduce el efecto de los fármacos dopaminérgicos en el tratamiento del parkinsonismo [49] :398 .

Dado que la clozapina puede reducir el umbral convulsivo, es posible que se requieran ajustes de dosis en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos [13] . El riesgo de convulsiones aumenta cuando la clozapina se combina con otros fármacos que reducen el umbral convulsivo (p. ej., fluvoxamina o maprotilina ) [50] .

Cuando la clozapina se combina con medicamentos con alta unión a proteínas (p. ej. , warfarina y digoxina ), sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a su movimiento desde las proteínas del plasma sanguíneo. Si es necesario, se deben ajustar las dosis de dichas sustancias [13] .

Síndrome de abstinencia

El síndrome de abstinencia de clozapina (los llamados síntomas colinérgicos de "retroceso") puede desarrollarse después de un tratamiento a largo plazo con dosis superiores a 300 mg/día [17] . El riesgo de este síndrome con la abolición de este fármaco es significativamente mayor que con la abolición de otros antipsicóticos. Las razones de su aparición: presumiblemente el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores colinérgicos y dopaminérgicos al tomar un neuroléptico ; también intervienen, aparentemente, los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y GABA -érgico. La suspensión brusca de la clozapina solo está permitida en presencia de indicaciones clínicas graves y en condiciones estacionarias; sin consultar a un médico y sin una reducción gradual de la dosis (máximo 50 mg / día por semana), no es deseable cancelar el medicamento [52] .

La abstinencia de clozapina puede incluir síntomas que van desde molestias físicas hasta psicosis grave. Con la abolición de la clozapina, insomnio , ansiedad, agitación, disforia , hiperactividad, agresividad , dolor de cabeza , náuseas , vómitos , agitación , síndrome de piernas inquietas , trastornos extrapiramidales ( distonía , discinesia , temblor ), reacciones maníacas , delirio , alucinaciones , delirio , catatonía se observaron [ 53] [54] [55] [56] [57] .

En el tratamiento de la psicosis de hipersensibilidad secundaria a la abstinencia de clozapina, es deseable utilizar tioridazina , que es mucho más eficaz en este caso que, por ejemplo, haloperidol o risperidona , ya que tiene afinidad por los receptores D4 [58] .

Después del uso de clozapina, la respuesta al uso posterior de otros antipsicóticos puede resultar negativa, por lo que, en ocasiones, los pacientes se “apegan” a este fármaco durante casi toda la vida [17] . Los estudios muestran que los pacientes pueden volverse más propensos a desarrollar psicosis después de suspender la clozapina que antes de comenzar [59] .

Uso no médico

Una consecuencia negativa de la actividad hipnótica de la clozapina es su atractivo para los drogadictos y la alta frecuencia de uso no médico de esta droga. La clozapina es el único antipsicótico que se redistribuye constantemente en el ámbito del tráfico de drogas psicoactivas , mientras que otros antipsicóticos suelen provocar una actitud negativa o indiferente en las personas drogodependientes [60] .

De acuerdo con el Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 7 de noviembre de 2013 No. 997, la clozapina está incluida en la lista de sustancias potentes. La circulación ilícita de esta droga conlleva responsabilidad penal de conformidad con el artículo 234 del Código Penal de la Federación Rusa .

En Rusia, los delincuentes han utilizado repetidamente la clozapina para envenenar a sus víctimas con el propósito de robar. La droga se mezclaba discretamente con bebidas alcohólicas a una persona para que perdiera el conocimiento y hubiera una oportunidad de robo. Varias personas han muerto debido a una sobredosis de clozapina mientras bebían [61] [62] [63] . Las víctimas del envenenamiento criminal con clozapina suelen ser hombres en edad de trabajar [47] .

Notas

1. ↑ Datos de registro archivados el 27 de septiembre de 2006 en FDA Wayback Machine .
2. ↑ 1 2 Jacobson JL, Jacobson A.M. Secretos de la Psiquiatría. Por. del inglés / Bajo el general edición académico RAMS P.I. Sidorov. - 2ª ed. - Moscú: MEDpress-inform, 2007. - 576 p. — ISBN 5-98322-216-3 .
3. ↑ Frith K., Johnston E. Schizophrenia: una breve introducción / Per. De inglés. Yu. V. Krizhevskaya. - Moscú. - Astrel: AST, 2005. - 204, [4] p.: il. Con. - 4000 copias.  - ISBN 5-17-032718-8 , 5-271-12393-6.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Guía práctica para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. — 2ª ed. - Asociación Americana de Psiquiatría, 2004. Traducción de un fragmento: El uso de neurolépticos en la esquizofrenia  // Estándares de la Medicina Mundial. - 2005. - Nº 2/3 . - S. 83-112 . Archivado desde el original el 25 de septiembre de 2013.
5. ↑ Schirmbeck F, Mier D, Esslinger C, Rausch F et al. Aumento de la activación de la corteza orbitofrontal asociada con el tratamiento antipsicótico "pro-obsesivo" en pacientes con esquizofrenia // J Psychiatry Neurosci. — 2015 marzo. — vol. 40, núm. 2.- Pág. 89-99. -doi : 10.1503/ jpn.140021 . — PMID 25268790 .
6. ↑ Devinsky O., Honigfeld G., Patin J. Convulsiones relacionadas  con la clozapina  // Neurología. — Wolters Kluwer, 1991. - marzo ( vol. 41 , no. 3 ). - pág. 369-371 . doi : 10.1212 / wnl.41.3.369 . — PMID 2006003 .
7. ↑ Danilov D.S. Optimización del proceso de tratamiento en pacientes con esquizofrenia resistente a la terapia antipsicótica Copia de archivo fechada el 23 de abril de 2021 en Wayback Machine Russian Psychiatric Journal , 2010, No. 4, p. 75-83.
8. ↑ Psiquiatría. Liderazgo nacional / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moscú: GEOTAR-Media, 2009. - 1000 p.
9. ↑ 1 2 3 Tochilov V.A., Kushnir O.N. La clozapina es el primer antipsicótico atípico. Funciones no utilizadas. Mensaje 2  // Revista de Psiquiatría y Psicología Médica. Bekhterev. - 2011. - Nº 1 .  (enlace no disponible)
10. ↑ Healley. Explicación de las drogas psiquiátricas. - 5ª ed. - Edimburgo: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. - Pág. 19.
11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Psiquiatría clínica: [Libro de texto. asignación]: Per. del inglés, revisado y adicional / Kh.I. Kaplan, BJ Sadok; ed. y ed. agregar. Yu.A. Aleksandrovsky, A. S. Avedisova, L. M. Bardenstein y otros; cap. Ed.: T. B. Dmítriev. - Moscú: MEDICINA GEOTAR, 1998. - 505 p. - ISBN 5-88816-010-5 . Original: Manual de bolsillo de psiquiatría clínica / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
12. ↑ 1 2 3 Arana J., Rosenbaum J. Farmacoterapia de los trastornos mentales. Por. del ingles - M. : Editorial BINOM, 2004. - 416 p. - ISBN 5-9518-0098-6 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 LEPONEX® (LEPONEX®): Instrucciones de uso, precio en farmacias, composición, indicaciones  // Compendio: medicamentos
14. ↑ 1 2 3 4 Gubsky Yu. I., Shapovalova V. A., Kutko I. I., Shapovalov V. V. Drogas en psicofarmacología. - Kyiv - Jarkov: Salud - Torsing, 1997. - 288 p. — 20.000 copias.  - ISBN 5-311-00922-5 , 966-7300-04-8.
15. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Mashkovsky M.D. Medicinas. - 16ª ed., revisada, corregida. y adicional - Moscú: New Wave, 2012. - 1216 p. - 5000 copias.  — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Directrices para el uso racional de medicamentos (fórmula) / Ed. A. G. Chuchalina, Yu. B. Belousova, R. U. Khabrieva, L. E. Ziganshina. — GEOTAR-Medios. - M. , 2006. - 768 p. — ISBN 5-9704-0220-6 .
17. ↑ 1 2 3 4 Snedkov E.V. Antipsicóticos atípicos: la búsqueda de soluciones a viejos y nuevos problemas  // Psiquiatría y psicofarmacoterapia. - 2006. - T. 8 , N º 4 . Archivado desde el original el 3 de enero de 2013.
18. ↑ Cree A., Mir S., Fahy T. Una revisión de las opciones de tratamiento para la hipersalivación inducida por clozapina  // Psychiatric Bulletin  : journal  . - 2001. - vol. 25 . - P. 114-116 . Traducción: descripción general de los tratamientos para la hipersalivación inducida por clozapina. Archivado el 5 de septiembre de 2009 en Wayback Machine .
19. ↑ 1 2 Papsuev O.O. Biperiden (akineton) - corrector de trastornos extrapiramidales, eficaz contra la sialorrea // Psiquiatría Social y Clínica. - 2013. - V. 23, N° 1. - S. 55-58.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Guía de referencia de medicamentos psicofarmacológicos y antiepilépticos aprobados para su uso en Rusia / Ed. S. N. Mosolova. - Ed. 2º, revisado. - M. : "Editorial BINOM", 2004. - S. 60. - 304 p. - 7000 copias.  — ISBN 5-9518-0093-5 .
21. ↑ Reunión de representantes de los centros nacionales de farmacovigilancia de los países que participan en el programa de la OMS para la vigilancia internacional de medicamentos // Seguridad de los medicamentos y farmacovigilancia. - 2009. - Nº 1. - S. 3-6.  (enlace no disponible)
22. ↑ Kuo CJ, Yang SY, Liao YT, Chen WJ et al. Medicamentos antipsicóticos de segunda generación y riesgo de neumonía en la esquizofrenia // Schizophr Bull. — 2013 mayo. — vol. 39, núm. 3.- Pág. 648-57. -doi : 10.1093 / schbul/sbr202 . — PMID 22282455 .
23. ↑ JW recién llegado. Antipsicóticos de segunda generación (atípicos) y efectos metabólicos: una revisión exhaustiva de la literatura // CNS Drugs. - 2005. - T. 19 Suplemento 1 . - S. 1-93 . -doi : 10.2165/ 00023210-200519001-00001 . —PMID 15998156 .
24. ↑ Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V. Trastornos metabólicos en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia  // Terapia moderna de los trastornos mentales. - 2008. - Nº 3 .
25. ↑ Denisov E. M. Síndrome metabólico en pacientes con esquizofrenia: el papel de los antipsicóticos. Mensaje 1  // Revista de Psiquiatría y Psicología Médica. – Departamento editorial y de publicaciones de la Universidad Médica Nacional de Donetsk que lleva el nombre de I.I. M. Gorki, 2010. - Nº 1-2 (24-25) . - S. 151-160 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Farmacoterapia en neurología y psiquiatría: [Trans. del inglés] / Ed. S. D. Ann y J. T. Coyle. - Moscú: LLC: "Agencia de Información Médica", 2007. - 800 p.: il. Con. - 4000 copias.  - ISBN 5-89481-501-0 .
27. ↑ Baldessarini RJ, Frank IT Farmacoterapia de la psicosis y la manía // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 11ª ed. - Nueva York: McGraw-Hill, 2006. - ISBN 978-0071422802 .
28. ↑ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA Agranulocitosis inducida por clozapina. Incidencia y factores de riesgo en los Estados Unidos  (inglés)  // New England Journal of Medicine (N Engl J Med): revista. - 1993. - vol. 329 , núm. 3 . - pág. 162-167 . -doi : 10.1056 / NEJM199307153290303 . —PMID 8515788 . Texto completo del artículo (previa inscripción gratuita). Archivado el 20 de octubre de 2007 en Wayback Machine .
29. ↑ 1 2 Campbell M. , Young PI , Bateman DN , Smith JM , Thomas SH El uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la esquizofrenia.  (Inglés)  // Revista británica de farmacología clínica. - 1999. - Enero ( vol. 47 , no. 1 ). - P. 13-22 . doi : 10.1046/ j.1365-2125.1999.00849.x . —PMID 10073734 . Traducción: El uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Consulte la página 2. Archivado el 24 de septiembre de 2015 en Wayback Machine .
30. ↑ PGxPredict:CLOZAPINE Archivado el 18 de mayo de 2007 en Wayback Machine  ; descripción de la prueba en el sitio web de la empresa.
31. ↑ Clinical Data lanza una prueba farmacogenética para la agranulocitosis inducida por clozapina a tiempo  (enlace inaccesible)  - comunicado de prensa de Forbes.
32. ↑ 1 2 3 Carta informativa del CEBLS N° 78/InRC del 22 de febrero de 2011 sobre la seguridad del uso del neuroléptico clozapina (enlace inaccesible) . Archivado desde el original el 28 de diciembre de 2014. (indefinido) 
33. ↑ 1 2 Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. Tratamiento farmacológico del estreñimiento causado por fármacos antipsicóticos // Cochrane. — 24 de enero de 2017.
34. ↑ Volkov V.P. Síndromes psiconeurosomáticos iatrogénicos. - Tver: Triada, 2014. - 320 p.
35. ↑ Ushkalova A.V., Ushkalova E.A., Shifman E.M., Mosolov S.N. Farmacoterapia de los trastornos mentales durante el embarazo // Métodos biológicos de terapia de los trastornos mentales (medicina basada en la evidencia - práctica clínica) / Ed. S. N. Mosolov. - Moscú: Editorial "Pensamiento social y político", 2012. - S. 913-980. — 1080 s. - 1000 copias.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
36. ↑ 1 2 Syropyatov O., Dzeruzhinskaya N., Aladysheva E. Fundamentos de la psicofarmacoterapia: una guía para médicos / Editado por Corr. Academia de Ciencias de Crimea, Doctor en Ciencias Médicas, Profesor O. G. Syropyatov. - Kyiv: Academia Médica Militar de Ucrania, Instituto de Investigación de Narcología y Psiquiatría Social y Forense de Ucrania, 2007. - 310 p.
37. ↑ 12 Precauciones y advertencias con clozapina . eMedTV. Fecha de acceso: 23 de junio de 2014. Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. (indefinido)
38. ↑ 1 2 Burchinsky S.G. El problema de la seguridad en la estrategia de farmacoterapia con antipsicóticos atípicos  // Neuro News: psiconeurología y neuropsiquiatría. - Septiembre 2010. - N° 5 (24) . Archivado desde el original el 6 de octubre de 2014.
39. ↑ Antipsicóticos y embarazo  // Periódico psiquiátrico regional de Moscú. - Abril - Mayo 2008 - N° 3 (40) .  (enlace no disponible)
40. ↑ 1 2 3 4 Melkersson K, Dahl ML. Trastornos metabólicos durante la terapia con antipsicóticos atípicos (resumen)  // Psiquiatría y psicofarmacoterapia. - 2006. - T. 11 , N º 2 . Archivado desde el original el 19 de enero de 2013.
41. ↑ 1 2 3 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V., Ladyzhensky M.Ya., Potapov A.V. Efectos secundarios metabólicos de la farmacoterapia antipsicótica moderna  // Psiquiatría social y clínica. - Moscú, 2008. - T. 18 , núm. 3 . - S. 75-90 .
42. ↑ 1 2 3 Psiquiatría. Liderazgo nacional / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moscú: GEOTAR-Media, 2011.
43. ↑ 1 2 Malyarov SA; preparación M. Dobryanskaya. Reacciones adversas de los antipsicóticos  // Neuro News: psiconeurología y neuropsiquiatría. - Enero 2010. - N° 1 (20) .  (enlace no disponible)
44. ↑ Shishkova V. N. La relación entre el desarrollo de deterioros metabólicos y cognitivos en pacientes con diabetes mellitus, prediabetes y síndrome metabólico.Neurología  /reumatología, apéndice consilium medicum. - 2010. - Nº 1 . - S. 22-29 . Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2013.
45. ↑ Gorobets L. N. Efectos secundarios endocrinos de la terapia neuroléptica . - Organización pública de toda Rusia de personas con discapacidad debido a trastornos mentales y sus familias "Nuevas Oportunidades". IV encuentro interregional. 17-20 de abril. Moscú, 2005. Consultado el 19 de abril de 2013. Archivado el 23 de marzo de 2013. (indefinido)
46. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Síndrome metabólico en personas con esquizofrenia: una revisión  // World Psychiatry. - Febrero 2009. - V. 8 , No. 1 . - S. 22-31 .
47. ↑ 1 2 S.V. Shigeev, N. A. Ivanova, SV Ivanov. Envenenamiento por clozapina: aspectos teóricos y evaluación forense  // Examen médico forense. - 2013. - Nº 6 . (Ruso)
48. ↑ 1 2 Mashkovsky M. D. Azaleptin // Medicamentos. - 15ª edición. - M. : Nueva Ola, 2005. - 1200 p. — ISBN 5-7864-0203-7 .
49. ↑ 1 2 3 Interacción de fármacos y eficacia de la farmacoterapia / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; edición profe. I. M. Pertseva. - Jarkov: Megapolis Publishing House, 2001. - 784 p. - 5000 copias.  — ISBN 996-96421-0-X .
50. ↑ 1 2 Tipos potencialmente peligrosos de interacciones farmacológicas en psicofarmacoterapia  // Periódico psiquiátrico regional de Moscú. - Octubre 2008. - N° 6 (43) . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. Fuente: Revisión de la psiquiatría moderna. Tema. 27, año 2005.
51. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principios y práctica de la psicofarmacoterapia. - 3ro. - M. , 1999. - 728 p. - ISBN 966-521-031-9 .
52. ↑ Szafrański T., Gmurkowski K. [Abstinencia de clozapina. Una revisión]  (polaco)  // Psychiatr. Pablo . - 1999. - T. 33 , nr 1 . - S. 51-67 . —PMID 10786215 .
53. ↑ Dubovsky S (1997) "Síndrome de abstinencia de clozapina" Archivado el 14 de enero de 2005 en Wayback Machine . Journal Watch Psychiatry , 1 de febrero.
54. ↑ Stanilla JK, de Leon J., Simpson GM La abstinencia de clozapina provoca delirio con psicosis: informe de tres casos  // J Clin  Psychiatry : diario. - 1997. - junio ( vol. 58 , no. 6 ). - P. 252-255 . — PMID 9228890 .
55. ^ Palia SS, Clarke EJ "Síndrome de abstinencia de Clozaril".
56. ↑ Ahmed S., Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H., Schooler NR Distonías y discinesias emergentes por abstinencia de clozapina: una serie de casos   // J Clin Psychiatry : diario. - 1998. - Septiembre ( vol. 59 , no. 9 ). - pág. 472-477 . —PMID 9771818 .
57. ↑ Lee JW, Robertson S. Catatonia por abstinencia de clozapina y síndrome neuroléptico maligno: reporte de un caso   // Ann Clin Psychiatry : diario. - 1997. - Septiembre ( vol. 9 , no. 3 ). - pág. 165-169 . —PMID 9339882 .
58. ↑ Meltzer HY (1997) "Retiro de clozapina: ¿Mecanismos serotoninérgicos o dopaminérgicos?" Arch Gen Psychiatry , 54(8), 760-761.
59. ↑ Moncrieff J. Tratamiento de mantenimiento antipsicótico: ¿Es hora de repensar?  (Inglés)  // Medicina PLoS. - 2015. - Agosto ( vol. 12 , no. 8 ). - P. e1001861-1001861 . -doi : 10.1371 / journal.pmed.1001861 . — PMID 26241954 .
60. ↑ Guía de Adicciones / Ed. profe. V. D. Mendelevich. - San Petersburgo: Discurso, 2007. - 768 p. - 2000 copias.  — ISBN 5-9268-0543-0 .
61. ↑ El segundo envenenador arrestado en Moscú se hizo pasar por policía // lenta.ru
62. ↑ La fiscalía exigió castigar a los policías que liberaron al "envenenador de Khokhlovka" // Interfax . Consultado el 1 de julio de 2019. Archivado desde el original el 2 de julio de 2019. (indefinido)
63. ↑ El envenenador que cazaba pasajeros de trenes eléctricos murió en un centro de detención preventiva // lenta.ru . Consultado el 1 de julio de 2019. Archivado desde el original el 17 de junio de 2019. (indefinido)

Literatura

• La clozapina es el fármaco de elección para el tratamiento de pacientes con psicosis aguda  / V. A. Tochilov, O. N. Kushnir; Academia Estatal de Medicina. I. I. Mechnikova, San Petersburgo // Psiquiatría social y clínica  : una revista científica. - 2011. - T. XXI, núm. 2.- S. 37-42.
• Reevaluación de la seguridad de la clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia  / D. S. Danilov (MD) // Russian Psychiatric Journal. - 2010. - Nº 1. - S. 94-100.

Enlaces

• Clozapina Archivado el 8 de septiembre de 2006 en Wayback Machine  - descripción en el sitio de MedlinePlus. (Inglés)
• Clozapina Archivado el 31 de agosto de 2009 en Wayback Machine  - descripción de eMedTV  . (Inglés)

diccionarios y enciclopedias	Britannica (en línea)
En catálogos bibliográficos	NKC : ph117461