| síndrome de Swyer | |
|---|---|
| CIE-11 | LD2A.1 |
| CIE-10 | P 56.4 |
| CIE-9 | 752.7 |
| OMIM | 400044 |
| EnfermedadesDB | 31464 |
| Malla | D006061 |
El síndrome de Swyer , disgenesia gonadal XY , disgenesia gonadal femenina ( XY disgenesia gonadal femenina ) o disgenesia gonadal es un trastorno genético, una variante del hipogonadismo con un cariotipo 46,XY . El cuerpo de una persona con síndrome de Swyer tiene un conjunto de cromosomas característico del cuerpo masculino, pero las gónadas (una o ambas) son un cordón gonadal y no producen hormonas. Como resultado, tiene genitales femeninos, un sistema reproductivo femenino y parece una mujer. Durante la pubertad no se produce el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y se observa amenorrea . Existe la práctica de extirpar las gónadas a una edad temprana para prevenir el desarrollo de cáncer [1] .
El síndrome lleva el nombre de Gerald Swyer , quien lo describió en 1955 [2] .
El síndrome de Swyer ocurre en aproximadamente 1 de cada 80 000 nacimientos [3] . Los casos familiares del síndrome de Swyer son extremadamente raros, con solo unos pocos casos informados en todo el mundo [2] .
El síndrome de Swyer es una violación de la información en el cromosoma Y: la actividad del locus TDF (un factor que determina el sexo y el desarrollo de las gónadas), localizado en la región p11.2 del cromosoma Y. Debido a esta actividad del factor determinante del sexo, las células que se suponía que debían convertirse en glándulas sexuales no se desarrollan. Como resultado del no desarrollo de las células germinales, no se liberan hormonas sexuales: ni femeninas ni masculinas. Cuando ninguna de estas hormonas afecta al organismo, el feto opta por un desarrollo fenotípico femenino, el organismo se desarrolla según el tipo fenotípico femenino.
A pesar del desarrollo del fenotipo femenino, la disgenesia gonadal congénita está presente y generalmente se manifiesta durante la pubertad esperada. Incluso si los pacientes tienen trompas de Falopio y órganos sexuales, nunca desarrollan gónadas ni en testículos ni en ovarios. Debido a estos trastornos, a su vez, se produce un retraso en el desarrollo del útero.
La probabilidad de que se forme un tumor en las gónadas es del 30-60%. Por lo tanto, se recomienda extirpar a las personas con tal anomalía de las gónadas.
La pubertad no ocurre debido a gónadas subdesarrolladas. Hay una esterilidad completa. Sin embargo, los reguladores neuroendocrinos del crecimiento y desarrollo del cuerpo no se ven afectados de ninguna manera, el nivel de hormonas hipofisarias gonadotrópicas aumenta y se observa hipogonadismo hipergonadotrópico.
Se observa un alto crecimiento, como resultado de que las hormonas sexuales no afectan las placas de crecimiento epifisarias y se retrasa su osificación. Voz alta, no se expresan las características sexuales secundarias.
El síndrome de Swyer está asociado con mutaciones en varios genes ubicados tanto en el cromosoma Y como en los autosomas (por ejemplo, DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9, etc.) [4] . Se han identificado menos de 15 genes cuyas mutaciones causan esta patología del desarrollo embrionario [5] . Cuatro mutaciones diferentes en el gen SRY se han asociado con la aparición del síndrome de Swaer [6] . El síndrome de Swyer se hereda de forma autosómica dominante (mutaciones NR5A1, mutaciones DHH heterocigotas [7] , duplicaciones WNT4), autosómica recesiva (mutaciones DHH homocigotas [7] ), ligada al cromosoma X (duplicaciones NR0B1) o al cromosoma Y (mutaciones SRY) [8 ] .
Entre el 10 y el 20 % de las mujeres con síndrome de Swaer tienen una deleción de la región de unión al ADN del gen SRY [5] [6] . El otro 80-90% tiene un gen SRY normal y hay mutaciones en otros genes que codifican factores de determinación testicular [5] [8] . Por lo general, las mutaciones SRY aparecen de novo, aunque se han descrito 11 casos familiares, incluidas 6 mutaciones sin sentido, 3 sin sentido y 2 deleciones [8] . En el síndrome de Swaer, el cromosoma Y puede ser SRY positivo [6] [9] o negativo [10] , es decir, sin una deleción o una deleción de la región SRY, respectivamente.
El 9% de los casos de síndrome de Swyer están asociados con una mutación en el gen NR5A1 que codifica el factor de transcripción SF-1 [5] .
El gen SRY codifica la proteína TDF (factor determinante testicular), un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes, que a su vez codifican factores de transcripción que inician el desarrollo del aparato reproductor masculino en el periodo embrionario. Durante la espermatogénesis durante la meiosis, el cromosoma Y puede perder SRY al transferir este gen al cromosoma X. Como resultado, la herencia de dicho cromosoma Y, sin el gen SRY, da como resultado el síndrome de Swyer [11] .
Los defectos en el gen DHH se han asociado con disgenesia gonadal parcial acompañada de polineuropatía . Se supone que este gen está implicado simultáneamente tanto en la diferenciación de las gónadas como en el desarrollo del perineuro [12] .
NR5A1 codifica la proteína SF-1 (factor esteroidogénico 1), un factor de transcripción involucrado en la determinación del sexo mediante la regulación de la actividad de los genes asociados con el desarrollo de las glándulas suprarrenales, los órganos reproductivos y las glándulas [13] . Primero, el SF-1 es producido por células de la cresta urogenital, durante el desarrollo embrionario se dividen en dos poblaciones: células progenitoras de la corteza suprarrenal y gónadas. Con el desarrollo del sistema reproductor masculino, aumenta la producción de SF-1 en las células de Leydig y los cordones testiculares. SF-1 controla la expresión del gen AMH en las células de Sertoli [14] .
El SF-1 también regula la actividad de los genes del eje hipotálamo-pituitario-gonadal, que también están involucrados en la síntesis de hormonas esteroides por parte de las gónadas y las glándulas suprarrenales [15] .
Al anular el gen NR5A1 en células madre embrionarias de ratón, se descubrió que SF-1 era necesario para el desarrollo de tejidos esteroidogénicos primarios. En los ratones knockout, las glándulas suprarrenales y las gónadas estaban ausentes y los genitales estaban invertidos de macho a hembra [16] .
Las mutaciones en NR5A1 conducen a la inversión de sexo, las deleciones conducen a un desarrollo incompleto de las gónadas. Con mutaciones heterocigóticas NR5A1 - 46, XY, disgenesia gonadal completa [17] .
Mutaciones específicas en el gen de transducción de señales, MAP3K1, causan reversiones en la determinación del sexo, cambiando el equilibrio del desarrollo del sistema reproductivo masculino al femenino. Las mutaciones de MAP3K1 aumentan la expresión de WNT/beta-catenina/FOXL2 y disminuyen la expresión de SOX9/FGF9/FGFR2/SRY. Aunque MAP3K1 normalmente no se requiere para la determinación testicular, el desarrollo normal puede verse afectado por estas mutaciones funcionales [5] .
El gen SOX9 es conocido como el gen clave para la determinación del sexo en todos los vertebrados. La expresión de SOX9 en las gónadas está estrictamente controlada. El primer momento clave en la determinación del sexo es la activación de la transcripción del factor de transcripción SOX9 TDF, que es producto del gen SRY. TDF y SF-1 (un producto del gen NR5A1) forman un complejo que activa hTES (potenciador específico de testículo humano) del gen SOX9. SOX9 también activa hTES, que es un mecanismo de autorregulación de la expresión [5] .
SOX9 es un gen clave para el desarrollo gonadal y está regulado por determinantes sexuales (productos de los genes SRY, NR5A1 y SOX9) [5] .
| Tipo de | OMIM | Gene | Lugar |
|---|---|---|---|
| 46, XY, disgenesia gonadal completa, relacionada con SRY | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, disgenesia gonadal completa o parcial, relacionada con DHH | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, disgenesia gonadal completa o parcial, con o sin insuficiencia suprarrenal | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, disgenesia gonadal completa, relacionada con CBX2 | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, disgenesia gonadal completa o parcial, con deleción 9p24.3 | 154230 | DMRT1 | 9p24.3 |
Inmediatamente después del diagnóstico, se recomienda la extirpación de las gónadas debido al alto riesgo de gonadoblastomas [5] [18] .
El principal método de tratamiento es el nombramiento de la terapia de reemplazo hormonal (tomar estrógeno y progesterona) para estimular la pubertad y el desarrollo correspondiente de las características sexuales secundarias femeninas [5] [6] . Después de seis meses de terapia hormonal, las pacientes comienzan la menarquia [6] . Como resultado de la terapia hormonal en el síndrome de Swyer, incluso un útero subdesarrollado puede aumentar de tamaño con la formación subsiguiente de un cuello uterino y un cuerpo uterino completos [7] .
Las mujeres con síndrome de Swyer no solo pueden quedar embarazadas mediante la implantación de un óvulo donado fertilizado, sino que también pueden tener y dar a luz normalmente a un niño [18] [19] .
En el síndrome de Swaer, el 60% de las mujeres desarrollan osteoporosis , especialmente el riesgo de una disminución de la densidad mineral ósea aumenta con un retraso en el tratamiento de terapia hormonal [5] [18] .
Existe un alto riesgo de gonadoblastomas en la infancia, por lo tanto, después de establecer el diagnóstico de síndrome de Swyer, se realiza una gonadectomía bilateral [5] [18] . El desarrollo de tumores está asociado con la expresión de una proteína testicular específica codificada por el gen TSPY en el cromosoma Y y mutaciones en los genes SRY, SOX9 y WT1. Los gonadoblastomas son benignos, pero pueden ser precursores de neoplasias malignas (disgerminomas, teratomas, carcinomas embrionarios y tumores del seno endodérmico) [5] .