| Neurofibromatosis tipo I | |
|---|---|
| "Manchas de café" en la piel. | |
| CIE-11 | LD2D.10 |
| CIE-10 | Q 85.0 |
| CIE-9 | 237.71 |
| OMIM | 162200 |
| EnfermedadesDB | 8937 |
| Medline Plus | 000847 |
| Medicina electrónica | dermo/287 neuro/248 oftalmología/338 radio/474 |
| Malla | D009456 |
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La neurofibromatosis I (primera) tipo ( neurofibromatosis con feocromocitoma , enfermedad de von Recklinghausen , síndrome de Recklinghausen , NF-1 ) es la enfermedad hereditaria más común que predispone a la aparición de tumores en humanos. Descrito en la segunda mitad del siglo XIX por varios investigadores, incluido Friedrich von Recklinghausen , alumno de Rudolf Virchow , en 1882 . Nombres obsoletos son enfermedad de Recklinghausen, neurofibromatosis periférica, etc. Es autosómica dominante, ocurre con la misma frecuencia en hombres y mujeres, en 1 de cada 3500 recién nacidos [1] [2] [3] . Otros tipos de neurofibromatosis (para la primera mitad de 2011 existen 7 tipos [4] [5] , de los cuales los dos primeros tienen la mayor significación clínica) se caracterizan por la presencia de manifestaciones similares con el tipo I y diferencias.
En la mitad de los casos, la enfermedad es hereditaria, en la mitad el resultado de una mutación espontánea. La frecuencia de mutaciones de genes, cuyo daño conduce a la neurofibromatosis tipo I, es la más alta conocida para los genes humanos [1] .
La enfermedad se caracteriza por la aparición de múltiples manchas pigmentadas de color "café con leche", neoplasias benignas - neurofibromas , tumores del sistema nervioso central , anomalías óseas, cambios en el iris del ojo y una serie de otros síntomas.
La primera descripción científica de los cambios clínicos y morfológicos de esta enfermedad fue realizada en 1882 por el patólogo alemán Friedrich von Recklinghausen . La descripción de la enfermedad se hizo mucho antes del descubrimiento de la estructura del ADN . En este sentido, recibió el nombre de "enfermedad de Recklinghausen". Este término denota no solo neurofibromatosis tipo I, sino también neurofibromatosis en general. Los tipos I y II de neurofibromatosis, que difieren en causas y algunas manifestaciones, se definieron como formas "periféricas" y "centrales" [6] [7] de la enfermedad de Recklinghausen. Después de determinar las causas genéticas de la ocurrencia, el término quedó obsoleto [8] . En la literatura médica moderna, la enfermedad se conoce como neurofibromatosis tipo I.
Durante mucho tiempo se creyó que Joseph Merrick , conocido por sus deformidades , apodado el “hombre elefante”, padecía neurofibromatosis tipo I. La famosa película de David Lynch " El hombre elefante " sobre la difícil situación de John Merrick contribuyó a la falsa opinión en la sociedad de que las personas con esta enfermedad tienen un aspecto terrible. Los investigadores modernos sugieren que Merrick tiene el síndrome de Proteus [9] [10] .
La incidencia de neurofibromatosis tipo I es de 30-40 pacientes por cada 100 mil habitantes, lo que corresponde a una persona en 2500-3000. La neurofibromatosis tipo I es un trastorno autosómico dominante con alta penetrancia y una alta tasa de nuevas mutaciones. El riesgo de tener un hijo con neurofibromatosis de una persona enferma es del 50 % (en el caso de un heterocigoto) o del 100 % (en el caso de un homocigoto). Aproximadamente el 50% de los casos de la enfermedad son mutaciones de lat. de nuevo [11] . La incidencia de neurofibromatosis tipo I no difiere en diferentes regiones geográficas y entre grupos étnicos [12] .
La neurofibromatosis tipo I fue la primera enfermedad neoplásica con un origen genético comprobado [13] . El lugar geométrico de los genes cuya ruptura conduce al desarrollo de la neurofibromatosis se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2) [14] [15] . Consta de 400 mil pares de nucleótidos . Contiene información responsable de la síntesis de una de las glicoproteínas que componen la mielina , la neurofibromina y otras proteínas. En la neurofibromatosis tipo I, se han observado varios tipos de mutaciones y reordenamientos en este locus: translocaciones , deleciones , inversiones y mutaciones puntuales [16] . La naturaleza de las mutaciones es muy específica: más del 80% de ellas conducen a la síntesis de una proteína "truncada" no funcional o a la ausencia total de una transcripción (mutaciones sin sentido, mutaciones en sitios de empalme , deleciones e inserciones de cambio de marco, grandes deleciones que cubren todo el gen o una parte significativa de él) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .
La neurofibromina es una proteína citoplasmática que consta de 2818 aminoácidos [22] . Está implicado en la inactivación de proteínas promotoras ( proteína RAS y sus análogos) [23] , proporcionando un control dinámico del crecimiento celular. El gen NF-1 es uno de los principales genes supresores de tumores para aproximadamente la mitad de los tejidos corporales, principalmente de origen neuroectodérmico , cuya proliferación está determinada por el sistema de proteínas RAS [1] . La neurofibromina también afecta el contenido de monofosfato de adenosina (AMP) en la célula. AMP, a su vez, inhibe indirectamente los procesos de división celular [22] .
Cuando el gen NF1 se daña en uno de los cromosomas del par 17, la mitad de la neurofibromina sintetizada se vuelve defectuosa y se observa un cambio en el equilibrio del crecimiento celular hacia la proliferación. El gen NF1 alelo restante intacto (ubicado en el cromosoma emparejado) asegura la síntesis de neurofibromina normal. La gravedad de las manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis está determinada por el estado de inmunidad antitumoral general y puede variar ampliamente. Hay neoplasias benignas [1] .
En caso de pérdida debido a una mutación del gen NF1 alelo normal, se produce un rápido crecimiento celular descontrolado, es decir, se desarrolla un tumor maligno (más a menudo neurofibrosarcoma o neuroblastoma ) [1] . La probabilidad de su ocurrencia es 3-15% [24] . La probabilidad de desarrollar un tumor maligno asociado a la neurofibromatosis tipo I supera la de la población cientos de veces (solo en relación con la leucemia mieloide , 200-500 veces) [1] .
La neurofibromatosis tipo I se manifiesta por una serie de síntomas patognomónicos. Estos incluyen la presencia de manchas de pigmento en la piel del color "café con leche", neurofibroma , la mayoría de los cuales se encuentran superficialmente en la piel, nódulos de Lisch - hamartomas del iris [25] .
Las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo I a menudo comienzan con escoliosis (curvatura de la columna), seguida de dificultades de aprendizaje, problemas de visión y epilepsia .
Los neurofibromas se localizan más a menudo a lo largo del trayecto de los nervios periféricos. Sin embargo, la médula espinal y el cerebro pueden verse afectados , los neurofibromas se encuentran en los párpados , la conjuntiva , el mediastino y la cavidad abdominal . Dependiendo de la ubicación, los neurofibromas pueden causar varios síntomas clínicos: convulsiones, deterioro de la función de los nervios craneales y segmentos de la médula espinal, parálisis de los músculos oculares, ptosis , compresión de los órganos mediastínicos.
Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de un gran número de neurofibromas , tanto cutáneos como plexiformes. Los neurofibromas cutáneos son pequeñas neoplasias benignas y localizadas. Se ubican subcutáneamente, crecen en las vainas de pequeños nervios de la piel. Los neurofibromas plexiformes se desarrollan en nervios grandes y provocan la interrupción de sus funciones [26] . Los neurofibromas plexiformes también se caracterizan por su gran tamaño. Ocurren en el 30% de los pacientes con neurofibromatosis tipo I [22] .
Clínicamente, el daño a los nervios se manifiesta por dolor crónico, entumecimiento y/o parálisis muscular.
En la neurofibromatosis tipo I, la incidencia de tumores del sistema nervioso central oscila entre el 5 % [ 27] y el 30 % [28] [29] . En muchos casos, los tumores del SNC no se detectan en pacientes con neurofibromatosis [30] . Por primera vez [30], la relación entre la neurofibromatosis tipo I y las neoplasias intracraneales se observó en 1940 [31] .
Los tumores del SNC más comunes asociados con esta enfermedad son los gliomas ópticos , los astrocitomas , los ependimomas , los neuromas acústicos , los meningiomas y los neurofibromas [32] [33] [34] [35] .
El cuadro clínico de los tumores del SNC dependerá de su tamaño, localización y formaciones involucradas en el proceso patológico.
Para la neurofibromatosis, las manchas de pigmento de color beige claro a marrón oscuro son patognomónicas, que se detectan en la piel del tronco y las extremidades, con menos frecuencia en la cara, el cuello y la mucosa oral. Tienen una superficie lisa, no sobresalen por encima del nivel de la piel. El examen histológico de las manchas de la edad revela una acumulación difusa en la dermis papilar de melanoblastos y melanocitos con inclusiones de melanina en el citoplasma [36] .
Estas manchas de la edad tienen la naturaleza de "café-au-lait" ( café con leche francés , café con leche inglés ) y "racimos pecosos" [24] . En algunos casos, las manchas son de color azul o púrpura, la despigmentación es menos común [37] .
Los nódulos de Lisch ocurren en casi todos los pacientes con neurofibromatosis tipo I mayores de 20 años. Se presentan como pequeñas manchas blanquecinas ( hamartomas ) en el iris . Los nódulos de Lisch no son visibles a simple vista y requieren un examen oftalmológico. La detección de nódulos de Lisch aumenta con la edad del paciente: a la edad de 0 a 4 años, hasta el 22% de los casos; 5-9 años - hasta 41; 10-19 años - hasta 85%; mayores de 20 años - hasta el 95% de los pacientes con neurofibromatosis tipo I [24] . Estos nódulos no aparecen en otras formas de neurofibromatosis [37] .
Los hamartomas del iris se describieron por primera vez en 1918 [38] . Su importancia en el diagnóstico de la neurofibromatosis tipo I fue demostrada en 1937 por el oftalmólogo austriaco Carl Lisch , de quien obtuvieron su nombre. Posteriormente, se estableció su extraordinario papel en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Recklinghausen [39] [40] .
La neurofibromatosis grave se caracteriza por deformidad de la columna en forma de escoliosis , posibles defectos marginales de los cuerpos vertebrales , sus apófisis articulares y transversas, expansión de los agujeros intervertebrales y erosión de sus bordes, y usura de los bordes inferiores de las costillas posteriores causada por presión de los ganglios neurofibromatosos [36] .
Los huesos tubulares largos pueden ser atróficos, curvos, a veces, por el contrario, hipertrofiados , engrosados. La sustancia compacta en el hueso hipertrofiado se espesa. En la superficie del hueso, las crestas periósticas son visibles, a veces también se encuentran osificaciones paraóseas. Los neurofibromas intraóseos en los huesos tubulares parecen inflamaciones limitadas y formaciones quísticas [36] .
Cuando los huesos del cráneo están involucrados en el proceso, se detecta su asimetría. Es especialmente pronunciado con deformaciones de su parte facial y de las paredes de la órbita. En los huesos de la bóveda craneal son posibles defectos y usuras, áreas de atrofia ósea o fenómenos de hiperostosis [36] .
El diagnóstico de neurofibromatosis tipo I se puede realizar si el paciente presenta una combinación de dos o más síntomas patognomónicos de la enfermedad [1] [42] [43] :
El diagnóstico primario de la enfermedad lo realizan tanto médicos generales como especialistas limitados (neurólogos, dermatólogos, oftalmólogos, neurocirujanos, dentistas, etc.). El proceso de desarrollo de los síntomas clínicos en la neurofibromatosis tipo I es dinámico [24] .
Períodos de edad para la identificación de signos y complicaciones de la neurofibromatosis tipo I [24]| Síntoma | Primera infancia (0-2 años) | edad preescolar | Escolares y adolescentes (6-16 años) | Adultos (mayores de 16 años) |
|---|---|---|---|---|
| Manchas de café con leche | + | |||
| Neurofibromas plexiformes difusos | + | |||
| Hiperpigmentación de la axila y/o la ingle | + | + | ||
| Gliomas de los nervios ópticos | + | |||
| Trastornos del aprendizaje | + | + | ||
| Hipertensión arterial | + | + | + | |
| Dolor de cabeza | + | + | + | |
| Neurofibromas cutáneos | + | + | ||
| Escoliosis | + | |||
| Tumores malignos del SNC | + | + |
En más de 100 enfermedades y síndromes hereditarios, se revela uno de los principales síntomas de la neurofibromatosis tipo I: manchas "café con leche" en la piel [24] .
El diagnóstico diferencial más común es con neurofibromatosis tipo II . Los tumores que se presentan en esta enfermedad son benignos, pero más agresivos que en el tipo I. El criterio diagnóstico absoluto es la presencia de un neurinoma bilateral del VIII par de nervios craneales en un paciente . En el tipo II, también son posibles otras neoplasias intracraneales: meningiomas , gliomas , schwannomas [44] . Además de esta enfermedad, también se realiza diagnóstico diferencial con el síndrome de Proteus , síndrome de Klippel-Trenaunau-Weber, lipomatosis diseminada y otros [24] .
El tratamiento es operativo. Las indicaciones para ello son un dolor agudo o ulceración del tumor, dificultad en el movimiento, compresión o desplazamiento de órganos vitales. En algunos casos, se recurre a la operación con fines estéticos. Dado que las lesiones en la neurofibromatosis son múltiples, la eliminación de todos los focos patológicos, en la mayoría de los casos, no es posible [36] .
En el tratamiento quirúrgico de la forma de neurofibromatosis tipo elefante, se requiere un injerto de piel posterior. El tejido de los neurofibromas está abundantemente provisto de vasos sanguíneos. Cuando el ganglio se encuentra en un gran tronco nervioso, se exfolia el tumor, se reseca el nervio con una sutura nerviosa o se realiza su resección marginal con una sutura parcial del nervio. La extirpación quirúrgica de uno de los ganglios en algunos casos puede conducir a la progresión del proceso con un fuerte aumento en el tamaño de otros ganglios [36] .
Para el primer semestre de 2011, el tratamiento patogénico (es decir, dirigido a los principales mecanismos de desarrollo de la enfermedad) se encuentra en las fases I-II de ensayos clínicos [22] y no es de uso generalizado. Existe evidencia de la efectividad de los inhibidores de Ras (tipifarnib) en el tratamiento de la neurofibromatosis tipo I [45] . También se ha demostrado que la pirfenidona es eficaz en animales [46] . Sin embargo, hasta que se completen los ensayos clínicos, estos y otros medicamentos no se pueden usar en el tratamiento de la neurofibromatosis.
En abril de 2020, la FDA aprobó Koselugo (selumetinib), el primer fármaco para el tratamiento de niños a partir de dos años con neurofibromatosis tipo I. La enfermedad de los pacientes debe ser sintomática y caracterizarse por la presencia de neurofibromas plexiformes inoperables. Selumetinib, desarrollado por Array BioPharma y autorizado por AstraZeneca , es un inhibidor oral de la proteína cinasa tipo 1 (MEK1) y tipo 2 (MEK2) independiente de ATP activado por mitógenos. Las proteínas MEK1 y MEK2 requeridas para la activación de la vía de señalización RAS /RAF/MEK/ ERK a menudo muestran una mayor actividad, lo que se refleja, entre otras cosas, en la proliferación celular . La supresión de MEK1/MEK2 conduce a la inhibición de la fosforilación de ERK , lo que da como resultado una disminución del número de neurofibromas y una disminución de su volumen, y la inhibición de la proliferación celular [47] .
El pronóstico de esta enfermedad suele ser favorable. La malignidad de los neurofibromas es rara. La capacidad de trabajo por lo general no sufre, sin embargo, con una lesión generalizada, disminuye bruscamente [36] .
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