Células madre inducidas

Las células madre inducidas (ISC) son células madre obtenidas de cualquier otra célula ( somática , reproductiva o pluripotente ) mediante reprogramación epigenética . Según el grado de desdiferenciación celular durante la reprogramación, se distinguen: células madre inducidas totipotentes , pluripotentes inducidas (iPSCs) y células madre progenitoras inducidas (multipotentes o unipotentes ) obtenidas por la llamada reprogramación directa o de alguna otra manera [5] , a veces también llamadas células madre somáticas inducidas (ISSC).

Actualmente, hay tres formas de reprogramar células somáticas en células madre pluripotentes [6] :

  1. trasplante de núcleos tomados de células somáticas a un óvulo fertilizado, del cual se ha extraído previamente el núcleo [1] [7]
  2. fusión de células somáticas con células madre pluripotentes [8] ;
  3. modificación de una célula somática, induciendo su transformación en célula madre, con la ayuda de: material genético que codifica factores de reprogramación de proteínas [9] [10] [11] ; proteínas recombinantes [12] [13] ; miARN [14] [15] [16] [17] [18] , ARN policistrónico autorreplicante sintético [3] y sustancias biológicamente activas de bajo peso molecular [4] [19] [20] [21] [22] [23 ] .

Procesos naturales de inducción

Ya en 1895, Thomas Morgan , después de haber extraído uno de los dos blastómeros de rana , descubrió que la parte restante del embrión era, sin embargo, capaz de recrear un embrión completo. Esto significó que las células, si es necesario, pueden cambiar la dirección de su especialización y dicho cambio está coordinado. Más tarde, en 1924, Spemann y Mangold demostraron que las interacciones intercelulares denominadas inducción desempeñan un papel clave en el desarrollo animal [24] . La metaplasia es la sustitución reversible de un tipo de células diferenciadas por otro tipo de células diferenciadas maduras [25] . Esta transición de un tipo celular a otro puede ser parte del proceso normal de maduración, o puede ser causada por algún estímulo que la induzca. Los ejemplos de esta transición incluyen la transformación de las células del iris en una lente durante la maduración y la transformación de las células del epitelio pigmentario de la retina en una retina neuronal durante la regeneración del ojo en tritones adultos. Este proceso permite que el organismo reemplace las células originales que no son adecuadas para las nuevas condiciones con otras nuevas que son más adecuadas para las nuevas condiciones. En experimentos con células del disco imaginal de Drosophila , se encontró que hay un número limitado de estados estándar discretos de diferenciación, y las células tienen que elegir uno de ellos. El hecho de que la transdeterminación (cambio de ruta de diferenciación) a menudo no se produzca en una, sino inmediatamente en un grupo de células, demuestra que no es causada por una mutación, sino más bien inducida [26] [27] .

Hasta la fecha, ha sido posible identificar las condiciones y factores mínimos, cuya presencia es suficiente para inducir una cascada de procesos moleculares y celulares que dirigen la diferenciación y autoorganización de las células pluripotentes en un embrión . Resultó que el papel de los morfógenos se realiza mediante gradientes de concentración dirigidos de manera opuesta de la proteína morfogenética del tejido óseo (BMP) y la proteína nodal [28] .

La reproducción vegetativa de las plantas se basa en la embriogénesis somática , durante la cual se forman células totipotentes a partir de una célula somática por inducción por fitohormonas , dando lugar a la formación de un nuevo organismo sin proceso sexual. Algunos tipos de células maduras y especializadas del organismo vertebrado adulto también pueden volver de forma natural a la etapa de células madre [29] . Por ejemplo, las células estomacales diferenciadas llamadas adelomórficas o "células principales" que sintetizan el marcador de células madre Troy normalmente producen fluidos digestivos. Sin embargo, si es necesario, pueden volver a convertirse en células madre para "trabajos de reparación" en el caso de una lesión en el estómago, como un corte o una lesión causada por una infección. Además, llevan a cabo esta transición incluso en ausencia de lesiones notorias y pueden reponer el conjunto de todas las líneas de células epiteliales gástricas, actuando esencialmente como células madre de "reserva" en reposo [30] . Cuando se daña la tráquea, las células epiteliales de las vías respiratorias diferenciadas pueden revertir a un fenotipo de célula madre estable y funcional, a menos, sin embargo, que tengan contacto directo con una célula madre basal que impida tal desdiferenciación [31] . Las células epiteliales renales maduras terminalmente diferenciadas, después de la lesión, son capaces de desdiferenciarse en sus versiones anteriores y luego diferenciarse nuevamente en tipos de células que necesitan reemplazo en el tejido lesionado [32] . Los macrófagos pueden autorrenovarse mediante la proliferación local de células diferenciadas maduras [33] . Esto ocurre cuando las concentraciones disminuyen o se produce la inhibición de los dos factores de transcripción MafB y c-Maf , impidiendo la activación del programa de autorrenovación [34] . En los tritones , el tejido muscular se restaura a partir de células musculares especializadas , que para ello se desdiferencian, olvidando su especialización previa. Esta capacidad para regenerar tejidos no disminuye con la edad, lo que probablemente se deba a la capacidad de los tritones para formar nuevas células madre a partir de células musculares cuando sea necesario [35] .

Hay un pequeño porcentaje de células madre en el cuerpo que pueden generar muchos tipos diferentes de células. Por ejemplo, las células madre de un adulto resistentes al estrés ( células de  musa ) que se diferencian en varios linajes tienen la capacidad de autorrenovarse y formar acumulaciones características (grupos) de células pluripotentes en cultivo en suspensión, que pueden diferenciarse tanto in vitro como in vivo. en células endodérmicas, ectodérmicas y mesodérmicas [37] [38] [39] [40] [41] . También se reprograman fácilmente en iPSC [42] [43] .

En [44] [45] se revisa una descripción detallada de algunos otros ejemplos bien documentados de transdiferenciación in vivo y su papel en el desarrollo y la regeneración .

Células totipotentes inducidas (ITC)

Reprogramación en TIC con SCNT

Las células totipotentes inducidas se utilizan habitualmente para la clonación [46] y la obtención de animales modificados genéticamente [47] . Estas células se pueden obtener mediante la reprogramación de células somáticas mediante transferencia nuclear de células somáticas (SCNT) en ovocitos receptores [1] [48] [49] [50] [51] [52] . Sin embargo, los ovocitos no tienen por qué pertenecer a la misma especie. A veces es posible utilizar ovocitos de otras especies, como ovejas [53] o lechones [54] . Y aunque la eficacia de la SCNT interespecies fue unas tres veces menor de lo habitual, dichos embriones podrían llevarse a la etapa de blastocisto [54] . La eficacia de la reprogramación se puede duplicar si se detiene la meiosis de los ovocitos receptores un día antes del trasplante usando butirolactona1 en combinación con factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [55] . Además, la eficacia de la clonación se puede mejorar considerablemente y el procedimiento SCNT se puede simplificar mediante el uso de inhibidores de histona desacetilasa como la tricostatina A [56] e inhibidores de la polimerización de actina del citoesqueleto como la citocalasina B o latranculina A (latrunculina A) [57]. . Para el pleno desarrollo de los embriones resultantes, también es necesario reducir primero la metilación de la lisina 4 en la molécula de histona H3 en las células donantes nucleares [58] . Además, para el pleno desarrollo del embrión, también son necesarios los exosomas secretados por sus células. [59]

La clonación repetida de más de 25 generaciones de ratones viables usando el método SCNT, basado en la adición de un inhibidor de histona desacetilasa  , tricostatina A, al medio de cultivo celular [56] mostró que es posible clonar animales repetidamente durante bastante tiempo (más de 16 años) sin acumulación visible de trastornos en el genoma [60] .

Hasta el momento, existe una idea sobre la posibilidad de envejecimiento prematuro de los animales clonados obtenidos por el método SCNT. Se ha demostrado que los telómeros en embriones de cerdos clonados obtenidos mediante métodos SCNT estándar están peor restaurados que en embriones formados de forma natural. El tratamiento con tricostatina A aumenta significativamente la longitud de los telómeros en cerdos clonados y este puede ser uno de los mecanismos subyacentes al mejor desarrollo de los animales clonados después del tratamiento con tricostatina A [61] .

Usando la tecnología SCNT desarrollada por Mitalipov [1] , es posible obtener ESC humanas usando núcleos de fibroblastos de piel incluso en los ancianos, lo que abre amplias perspectivas para las tecnologías de medicina regenerativa [62] [63] [64]

Se ha desarrollado un método que abre nuevas posibilidades para crear animales modificados genéticamente a partir de células madre embrionarias haploides que pueden utilizarse en lugar de espermatozoides. Para ello, se extrae el núcleo del ovocito. Luego, el esperma se microinyecta en él. Las células madre embrionarias haploides se obtienen del blastocisto resultante. Estas células, sincronizadas en la fase M, se inyectan en el ovocito en lugar del esperma, lo que da como resultado el desarrollo de una descendencia viable [65] . Estos desarrollos, junto con los datos sobre la posibilidad de producción ilimitada de ovocitos a partir de células madre germinales mitóticamente activas [66] , abren la posibilidad de producción industrial de animales de granja transgénicos. Así, en China, mediante una técnica de clonación simplificada, se obtuvieron ovejas transgénicas, en las que se mejora la calidad de la carne y la leche al aumentar sus ácidos grasos insaturados esenciales, que reducen el riesgo de desarrollar enfermedades coronarias y son necesarios para mantener la vista. y cerebro El gen que causa la síntesis de ácidos grasos poliinsaturados ω-3 se transfirió con éxito a las ovejas transgénicas. La clonación de animales con fines de investigación ya ha alcanzado escala industrial en China. Solo se producen alrededor de 500 clones diferentes de lechones [67] .

Tecnologías similares también pueden encontrar aplicaciones clínicas para superar defectos citoplásmicos en ovocitos humanos [68] . Por ejemplo, se han desarrollado tecnologías que pueden prevenir la herencia no deseada de una enfermedad mitocondrial que se transmite a la siguiente generación. Las mitocondrias, a menudo denominadas "la central eléctrica de la célula", contienen material genético que se transmite de madre a hijo. Las mutaciones del ADN mitocondrial pueden causar diabetes, sordera, enfermedades oculares, trastornos gastrointestinales, enfermedades cardíacas, demencia y varias otras enfermedades neurológicas. Al trasplantar un núcleo de un óvulo de una persona (que lleva ADN mitocondrial defectuoso) a otra (sana), se puede reemplazar efectivamente el citoplasma de la célula y, junto con él, las mitocondrias (y su ADN) [69] . Se puede considerar que el óvulo así obtenido tiene dos madres. El embrión resultante de la fertilización de dicho óvulo tendrá un ADN mitocondrial sano [70] . Sin embargo, aún no está claro cómo se justifican tales manipulaciones con células humanas desde el punto de vista de la bioética [71] .

Para obtener más información sobre los últimos avances en tecnología de clonación y obtención de células totipotentes mediante SCNT, consulte: [72] [73]

Reprogramación en TIC sin SCNT

Hasta hace poco tiempo solo era posible obtener células totipotentes mediante SCNT. Sin embargo, han aparecido estudios que demostraron la producción de ITK usando reprogramación con factores de Yamanaka in vivo [74] [75] , así como in vitro usando factores epigenéticos de ovocitos tales como la isoforma de histona de la línea germinal [76] . También es posible transferir células madre embrionarias al estado de totipotencia característico de los embriones tempranos de la etapa de 2 células mediante la supresión de la actividad de CAF-1 necesaria para el ensamblaje de la cromatina [77] . A partir de la transformación de ESC y iPSC en células totipotentes capaces de dar lugar a tejidos extraembrionarios como la placenta y el saco vitelino , las células madre pluripotentes, aparentemente, también retienen el microARN-34a [78] . La inhibición de su síntesis conduce a la activación de la expresión del retrovirus endógeno MuERV-L y amplía el potencial de las células madre pluripotentes a las capacidades de las células en la etapa de dos blastómeros [79] .

Se ha desarrollado un cóctel químico para obtener las llamadas células madre pluripotentes con capacidades de diferenciación mejoradas, que pueden dar lugar tanto a células embrionarias como a tejidos extraembrionarios. Estas células supertotipotentes (iSTC) se pueden utilizar para obtener quimeras para : En particular, se ha desarrollado una combinación de tres moléculas pequeñas[81][80]animalesencrecimientoórganos GSK3B 1-Azakenpaullon (1-Azakenpaullone) y mitógeno WS6 (N-[6-[4-[ 2-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)anilino]-2-oxoetil]fenoxi]pirimidin-4-il]ciclopropanocarboxamida), que permitió la inducción y la mantenimiento del cultivo de células madre totipotentes a partir de células madre pluripotentes de ratón [82] .

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Obtención de células reproductivas a partir de iPSCs

Usando medios que contienen ácido retinoico y líquido folicular porcino , es posible obtener in vitro, por diferenciación de iPSC, células de etapas tempranas de gametogénesis similares a las células reproductivas, a partir de las cuales se forman espermatozoides y ovocitos [83] [84] [85] . Cabe señalar que la formación de células germinales primordiales humanas requiere la actividad de dos reguladores clave: el gen SOX17 que dirige la diferenciación hacia la formación de progenitores de células germinales y Blimp1 que suprime genes endodérmicos y otros genes somáticos durante esta especialización [86] .

Un artículo de científicos chinos con el primer autor Zhou describe una tecnología para diferenciar células madre embrionarias de ratón que se someten a meiosis in vitro, convirtiéndose en espermátidas haploides capaces de fertilizar, como lo demuestra la producción de descendencia viable y fértil con su ayuda [87] [ 88] .

Se puede encontrar una revisión detallada de los métodos para la producción artificial de células germinales masculinas en un artículo de Hou et al [89] e Irie, Kim, Surani [90] también. [91]

Se ha desarrollado una tecnología que permite obtener in vitro ovocitos maduros a partir de células madre embrionarias, así como a partir de células madre pluripotentes inducidas obtenidas de fibroblastos adultos tomados de la punta de la cola de ratón. Además, al fertilizar dichos óvulos in vitro e implantarlos en el útero de un ratón, fue posible obtener descendencia viable con un rendimiento del 1 % [92] [93] [94] [95] . Esta tecnología servirá como plataforma para dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la totipotencia y desarrollar métodos para la producción de ovocitos de otras especies de mamíferos (incluidas las raras) en el laboratorio.

IPSC como resultado de un rejuvenecimiento radical

Por primera vez, las iPSC se obtuvieron como un teratocarcinoma trasplantable inducido por un trasplante tomado de embriones de ratón [96] . Se ha demostrado que los teratocarcinomas se forman a partir de células somáticas [97] . El hecho de que se puedan obtener ratones normales a partir de células de teratocarcinoma demostró su pluripotencialidad [98] [99] [100] . Resultó que las células de teratocarcinoma, al liberar varios factores en el medio de cultivo, pueden mantener el cultivo de células madre pluripotentes embrionarias en un estado indiferenciado [101] . Por lo tanto, en la década de 1980, quedó claro [102] [103] [104] que el trasplante de células madre pluripotentes o embrionarias en un organismo mamífero adulto generalmente conduce a la formación de un teratoma , que luego puede convertirse en un tumor maligno. teratocarcinoma [105] . Sin embargo, si las células de teratocarcinoma se colocan en un embrión de mamífero temprano (en la etapa de blastocisto), entonces se incluyen en la masa de células de blastocisto , y un animal quimérico normal a menudo se desarrolla a partir de dicha quimérica (es decir, que consta de células de diferentes organismos) embrión. En casi todos los órganos y tejidos de los cuales, algunas de las células diferenciadas se originan a partir de células de teratocarcinoma, las cuales, junto con células de origen normal, participan en la construcción de un organismo sano [103] [104] [106] . Esto indicó que la causa de la formación de teratoma es una disonancia en la etapa de desarrollo de las células donantes y las células receptoras que las rodean (el llamado nicho ). Incluso entonces, usando vectores retrovirales, fue posible introducir genes extraños en quimeras de ratón obtenidas usando células de teratocarcinoma [107] .

En agosto de 2006, investigadores japoneses lograron convertir células de piel de ratón (fibroblastos) en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) utilizando solo cuatro factores de reprogramación para modificar la célula: Oct4 , Klf4, Sox2 y c-Myc, administrados en el núcleo por retrovirus . 2] . Al hacer esto, demostraron que la sobreexpresión de una pequeña cantidad de factores a veces puede empujar a las células a un nuevo estado estable asociado con cambios en la actividad de miles de genes. En cuanto a sus propiedades, las iPSC resultaron ser muy similares a las células madre embrionarias (ESC) [109] . Así, una comparación del proteoma y fosfoproteoma de ESC y iPSC, realizada en 4 líneas de células madre embrionarias humanas y 4 líneas de células madre pluripotentes inducidas, mostró que la mayoría de las proteínas identificadas y los sitios de fosforilación en las proteínas de todas las líneas coinciden . Aunque hubo diferencias pequeñas, pero estadísticamente reproducibles, lo que indica una cierta diferencia funcional [110] . Tampoco hubo cambios significativos en la secuencia de ADN, especialmente si las iPSC se obtuvieron utilizando plásmidos que no se integran en el genoma [111] . Posteriormente, con el desarrollo de la tecnología de reprogramación, la mejor prueba de la identidad de iPSCs y ESCs fue la posibilidad de obtener ratones adultos completamente a partir de algunas líneas de iPSCs [112] [113] . A pesar de que una serie de estudios han demostrado la identidad de las ESC y las iPSC [114] , los clones resultantes son muy diferentes entre sí y no se puede demostrar que todos ellos sean idénticos a las ESC [115] , no todos los clones son capaz de dar a luz a ratones quiméricos o experimentar una diferenciación efectiva en ciertas células somáticas. Una de las razones de estas diferencias es la diferencia entre la composición de los factores de transcripción durante la reprogramación en iPSCs y el conjunto de factores en el ovocito materno. Entre tales factores "perdidos" se encuentra, en particular, un enlazador especial (nucleosomas de unión y ensamblaje) la histona H1foo, que promueve el proceso de reprogramación [116] . El reemplazo de uno de los factores de Yamanaka, a saber, c-Myc por H1foo, aumentó significativamente la cantidad y la calidad de los clones de iPSC obtenidos: se volvieron más uniformes en propiedades y se comenzaron a obtener ratones quiméricos de ellos con más frecuencia [116] .

Oct4 regula positivamente los genes asociados con la pluripotencia y la autorrenovación, y regula a la baja los genes que promueven la diferenciación [117] [118] . La sobreexpresión de Oct4 durante la reprogramación perjudica la calidad de las iPSC: en comparación con OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), la reprogramación de SKM (Sox2, Klf4 y c-Myc) genera iPSC con un alto potencial de desarrollo (casi 20 veces más que OSKM ), que se demuestra por su capacidad para generar ratones por complementación tetraploide a partir de embriones que consisten en su totalidad en iPSC [119] [120] [121] . Al mismo tiempo, la reprogramación de SKM es específica de especie; se puede lograr en células de ratón, pero no en células humanas [119].

Una ventaja importante de las iPSC sobre las ESC es que pueden obtenerse de células adultas en lugar de embriones. Por lo tanto, es posible obtener iPSC de adultos e incluso de pacientes de edad avanzada [11] [122] [123] [124] . La reprogramación de células somáticas en iPSC conduce a su rejuvenecimiento, como lo demuestran los datos de estudios de telómeros, las secciones finales de los cromosomas que consisten en repeticiones sucesivas cortas de una secuencia de ADN evolutivamente conservadora. Resultó que la reprogramación conduce al alargamiento de los telómeros y su acortamiento normal a medida que las iPSC se diferencian nuevamente en fibroblastos [125] . Así, con la pluripotencia inducida, se restaura la longitud de los telómeros embrionarios [126] , lo que significa que se aumenta el número potencial de divisiones celulares [127] [128] , limitado por el llamado límite de Hayflick . Además, las mitocondrias celulares se rejuvenecen y se restaura el nivel de respiración característico de las células jóvenes [129] , por lo que la tecnología de obtención de iPSCs es un método de rejuvenecimiento radical [130] . Debido a una disonancia en la etapa de desarrollo de las células rejuvenecidas y las células viejas circundantes del receptor, la inyección de las propias iPSC del paciente en el paciente generalmente da como resultado una respuesta inmune [131] que puede usarse con fines médicos [132] o la formación de tumores como el teratoma [133] . Se considera que una de las razones de la inmunogenicidad de las iPSC y ESC autólogas es un grupo de 9 genes (Hormad1, Zg16, Cyp3a11, Lce1f, Spt1, Lce3a, Chi3L4, Olr1, Retn), cuya síntesis está aumentada en teratomas derivados de estas células [134] [135] [136] Obviamente, algunas células diferenciadas de iPSC y ESC continúan sintetizando isoformas embrionarias de proteínas [137] e interpretan inadecuadamente las señales de las células receptoras circundantes. La formación de teratomas a partir de células madre pluripotentes puede ser causada por una baja actividad de la enzima PTEN , que contribuye a la supervivencia, en proceso de diferenciación, de una pequeña población (no superior al 0,1-5% del número total de células) de células de carcinoma altamente oncogénicas que inician teratomas. La supervivencia de estas células iniciadoras de teratoma se asocia con una represión insuficiente de Nanog , así como con un aumento del metabolismo de la glucosa y el colesterol. [138] Estas células iniciadoras de teratoma también tienen una relación p53 / p21 más baja en comparación con las células no oncogénicas. [139]

Recientemente, se han encontrado moléculas pequeñas (inhibidores selectivos citotóxicos de células madre pluripotentes humanas) por selección para prevenir la formación de teratoma en ratones después del trasplante de células madre pluripotentes humanas. El más potente y selectivo de estos compuestos, PluriSIn #1, provocó la inhibición de la estearoil-CoA desaturasa (una enzima clave en la biosíntesis del ácido oleico ), que finalmente condujo a la apoptosis de las células madre pluripotentes. Con la ayuda de esta molécula, es posible eliminar selectivamente células indiferenciadas del cultivo. [140] [141] . Otra molécula que elimina selectivamente las células indiferenciadas es STF-31 [142] , que es un inhibidor de GLUT1 . [143] Una estrategia eficaz para eliminar de forma selectiva las células pluripotentes que son capaces de dar lugar a un teratoma es la inhibición de factores antiapoptóticos característicos de estas células, como la survivina o la Bcl10 . Mediante el tratamiento con moléculas pequeñas que pueden inhibir estos factores antiapoptóticos, se puede lograr la eliminación selectiva de dichas células, provocando que experimenten apoptosis . En particular, un tratamiento de una población mixta con inhibidores químicos de survivina (como, por ejemplo, quercetina o YM155) es suficiente para inducir la muerte selectiva y completa de células indiferenciadas provocada por la acumulación de p53 en las mitocondrias. Esto, según los autores del estudio, es suficiente para prevenir la formación de teratoma después del trasplante de células derivadas de iPSC [144] . Sin embargo, es poco probable que cualquier prepurificación, incluso la más sofisticada [145] , pueda asegurar la infusión de iPSC o ESC, ya que cuando las células pluripotentes se eliminan selectivamente, reaparecen con bastante rapidez al convertir las células diferenciadas nuevamente en células madre. (a la hipoxia [149][148][147]), que conduce a la formación de un tumor[146] . Esto puede deberse a la desregulación del miARN let-7 con respecto a su diana, la proteína Nr6a1 (también conocida como factor nuclear de células germinales, GCNF), que es un represor embrionario de la transcripción del gen de la pluripotencia, necesaria para la correcta diferenciación de células pluripotentes inducidas. [150] [151] También se ha descubierto una pequeña molécula llamada Displurigen que, al actuar sobre la proteína de choque térmico HSPA8 (Heat shock 70 kDa protein 8), necesaria para la unión de OCT4 al ADN, es capaz de llevar la célula fuera del estado de pluripotencia [152] . Otra forma de prevenir la formación de teratoma es inducir la sobreexpresión del gen CREG en la célula iPSC trasplantada [153]

El uso de iPSC para la terapia celular aún es limitado. [154] Sin embargo, se pueden utilizar para una variedad de otros fines, incluido el modelado de enfermedades, la detección (selección selectiva) de fármacos, la prueba de toxicidad de diversos fármacos [155] . Factores importantes para obtener iPSC de alta calidad son ciertas moléculas pequeñas que contribuyen a la preservación de la integridad genómica, que se forman durante la reprogramación de las iPSC, al inhibir las roturas de doble cadena del ADN y activar el gen Zscan4, que promueve los procesos de reparación del ADN [156]. . La reprogramación provoca estrés replicativo , que puede reducirse aumentando el nivel de quinasa de punto de control 1 ( CHK1 ), lo que mejora la calidad y la eficiencia de la formación de iPSC. Además, la adición de nucleósidos durante la reprogramación permite reducir el daño del ADN y el número de reordenamientos genómicos en las iPSC resultantes [157].

Los tejidos cultivados a partir de iPSC colocados en embriones "quiméricos" en las primeras etapas del desarrollo del ratón prácticamente no provocan una respuesta inmunitaria (después de que los embriones se han convertido en ratones adultos) y son adecuados para el trasplante autólogo [159][158], [160] . Al mismo tiempo, la reprogramación completa de células adultas en tejidos en ratones in vivo a través de la activación temporal de los factores Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc conduce a la formación de muchos teratomas en varios órganos [74] . Además, la reprogramación parcial de células en iPSC in vivo ha demostrado que la reprogramación incompleta conduce a cambios epigenéticos (represión deficiente de los objetivos de Polycomb y metilación alterada del ADN ) en las células que conducen al desarrollo de cáncer [161] [162]

Sin embargo, posteriormente, modificando la duración y la dosificación, fue posible realizar, sin carcinogénesis posterior, una reprogramación parcial cíclica in vivo mediante la expresión de factores de Yamanaka durante un breve período de tiempo (con su expresión durante 2 días y un intervalo sin expresión durante 5 dias). Mediante tales activaciones repetidas cíclicamente de los factores de Yamanaka, fue posible rejuvenecer parcialmente y, por lo tanto, extender la vida útil de los ratones progeroides. [163] [164] Utilizando un modelo de ratón que proporciona expresión inducible de cuatro factores de Yamanaka (Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc), fue posible, por su expresión transitoria in vivo , inducir una reprogramación parcial de hepatocitos adultos a un estado progenitor y aumentar la proliferación de células, lo que, según los autores del artículo, puede contrarrestar la insuficiencia hepática [165]

En experimentos in vitro , utilizando períodos de reprogramación algo más largos (para lograr un rejuvenecimiento más significativo), las células perdieron su identidad celular [166] pero luego recuperaron su identidad somática original cuando se eliminaron los factores de reprogramación. [167]

La reprogramación parcial a largo plazo in vivo conduce a efectos rejuvenecedores en diversos tejidos como los riñones y la piel, así como en general a nivel del organismo. La frecuencia del tratamiento determinó el grado de efecto positivo. Los efectos antienvejecimiento se han asociado con una reducción de la edad medida por el reloj epigenético , así como por cambios metabólicos y transcriptómicos, incluida la reducción de la expresión de genes implicados en la inflamación , el envejecimiento celular y las vías de respuesta al estrés [168]

La efectividad de los métodos de reprogramación parcial, tanto in vitro como in vivo, es muy baja, porque las células en el proceso de reprogramación parcial regulan al alza la expresión de ligandos activadores de NK , como MULT1 e ICAM-1 , como resultado de lo cual las células NK reconocer y matar células parcialmente reprogramadas. Por lo tanto, el agotamiento de la reserva de células NK ayuda a aumentar la eficiencia de la reprogramación parcial in vivo [169]

Un algoritmo para predecir el conjunto de factores de transcripción necesarios para la transformación celular

Determinar el conjunto único de factores de transcripción que se requieren para la reprogramación celular es un proceso largo y costoso. Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado un algoritmo llamado Mogrify que ayuda a predecir el conjunto óptimo de factores celulares necesarios para transformar un tipo de célula humana en otro [170] [171] . También ha surgido un algoritmo que predice no solo los factores de transcripción necesarios para la reprogramación, sino también el momento ideal para aplicar esos factores. [172] [173] Dado que se descubrió que los nucleosomas marcados en la histona H3 llamada H3K4me3 generalmente se encuentran en secuencias de ADN que preceden a los genes que son importantes para determinar el destino de la célula, predeterminando su tipo, fue posible usar el algoritmo EpiMOGRIFY para encontrar tales genes para influir en la diferenciación de células cultivadas [174] [175] [176]

El programa cSTAR (evaluación y regulación de la transición del estado celular), que clasifica los estados celulares en función de los datos proteogenómicos , puede predecir los resultados de las intervenciones específicas y ayudar a desarrollar procesos de reprogramación [177]

Estrategias para la obtención de iPSCs para ensayos clínicos

Se han desarrollado criterios de calidad y una estrategia para la producción de iPSC para ensayos clínicos, las denominadas cGMP ( actual  Good Manufacturing Practice ) [178] [179] .

Estrategia para la obtención de iPSCs universales

Para que las tecnologías de medicina regenerativa basadas en iPSC estén disponibles para un mayor número de pacientes, es necesario crear iPSC universales que puedan trasplantarse independientemente de los haplotipos HLA . La estrategia actual para crear iPSC universales tiene dos objetivos principales: eliminar la expresión de HLA y prevenir los ataques de las células NK causados ​​por la eliminación de HLA . Se ha informado que la eliminación de los genes B2M y CIITA utilizando el sistema CRISPR/Cas9 suprime la expresión de HLA clase I y clase II, respectivamente. La transducción de ligandos que inhiben las células NK, como HLA-E y CD47 , se ha utilizado para prevenir ataques a las células NK . [180] HLA-C no se modifica, ya que 12 alelos HLA-C frecuentes son suficientes para cubrir el 95 % de la población mundial. [180]

Sistema de apoptosis inducible por seguridad

Para asegurar el uso de iPSCs en la clínica, se propuso, simultáneamente con la reprogramación de células de pacientes en iPSCs, introducir en estas células el gen caspasa-9 (IC9) inducido por una pequeña molécula para desencadenar cascadas de apoptosis para el suicidio de células formadas a partir de estas iPScs [181] . Tal "fusible" permitirá deshacerse de las células rejuvenecidas después de que hayan cumplido su función terapéutica o en caso de formación de tumores a partir de estas células [182] [183] ​​​​[184] [185] [186] .

Resistencia a la oncogénesis en iPSCs de la rata topo desnuda

Las ratas topo desnudas tienen tasas extremadamente bajas de cáncer en comparación con otros mamíferos. Se encontró que las iPSC de este animal tienen una capacidad debilitada para formar teratomas durante el trasplante, lo que puede estar relacionado [187] :

  • con activación específica de especie del supresor tumoral ARF ( marco de lectura alternativo ), que es producto de un marco de lectura alternativo del gen CDKN2A (  otro producto de este gen es la proteína marcadora de envejecimiento p16 ), así como
  • con una mutación que conduce a la destrucción del oncogén ERAS, que es un análogo de Ras y es responsable de la oncogenicidad de las ESC. [188]

Además, fue posible encontrar la vía de señalización ASIS ( Senescencia inducida por supresión de ARF  ), con la ayuda de la cual es posible proteger las iPSC del desarrollo de tumores a partir de ellas. [187]

Eficiencia de reprogramación en iPSCs

Hasta el momento, no está suficientemente claro por qué la eficiencia de la reprogramación con la ayuda de factores de transcripción es mucho menor que cuando el núcleo se trasplanta al ovocito. Se ha demostrado que la mayoría de los fibroblastos de piel humana adulta comienzan el proceso de reprogramación inmediatamente después de ser tratados con transgenes de Yamanaka ( Oct4 , Sox2 , Klf4 y c-Myc ). Además de estos factores, el factor CECR2 necesario para superar las barreras epigenéticas durante la reprogramación también se puede agregar al "cóctel" para la reprogramación. [189]

Sin embargo, solo una pequeña proporción (~1 %) de estas "nuevas" iPSC forman posteriormente colonias de iPSC [190] . La razón de la disminución de la eficacia de la reprogramación, el retorno de la mayoría de las células a un estado de diferenciación puede ser:

  • actividad insuficiente de citidina desaminasa activada (AID), por lo que las células no pueden estabilizarse y mantener un estado de pluripotencia durante mucho tiempo [191] .
  • la actividad insuficiente del gen SMC1 que codifica una de las proteínas cohesina (necesaria para la formación de un bucle intracromosómico que acerca el promotor del gen al potenciador posterior, que es necesario para la activación de los genes de pluripotencia endógenos), hace que sea imposible alcanzar la pluripotencia . 192]
  • Las modificaciones enzimáticas de las histonas también juegan un papel importante en las últimas etapas de la reprogramación . En particular , la modificación dependiente de KDM4B de H3K9me3 es una barrera para la reprogramación en células de mamífero [193] [194] [195] . Se ha demostrado que una condición necesaria para una reprogramación eficaz es la supresión del transportador de histonas CAF-1 [196] y del complejo proteico de remodelación y desacetilación de nucleosomas ( NuRD Sobreexpresión de la subunidad NuRD denominada Mbd3 inhibe la inducción de iPSC La razón de esto es la desacetilación de la lisina 27 en la molécula de histona H3K27ac por el complejo NuRD , lo que permite que el complejo represor Polycomb 2 (PRC2) lleve a cabo la trimetilación de la lisina 27 en la histona H3, lo que finalmente conduce a la inhibición de una serie de genes marcadores de pluripotencia [197] , incluidos los genes Oct4 y Nanog. La inhibición de Mbd3, por otro lado, aumenta la eficiencia de la reprogramación y promueve la formación de células madre pluripotentes que pueden generar ratones quiméricos viables, incluso en ausencia de c-Myc o Sox2 [198] .regulador que limita la exp reducción de genes clave de pluripotencia. Por lo tanto, la supresión de Mbd3/NuRD (p. ej., con butirato, ácido valproico, ácido suberoilanilida hidroxámico o tricostatina A) puede ser una herramienta poderosa para aumentar la eficiencia y precisión de la reprogramación. De hecho, al suprimir Mbd3, fue posible por primera vez lograr una reprogramación determinista y sincronizada de células de piel humana y de ratón en iPSC en solo siete días y con una eficiencia sin precedentes de aproximadamente el 100 % [199]

Se encontró el factor BRD3 ( bromodomain-containing protein 3 ), que reconoce los "códigos" de histonas acetiladas en el cromosoma, y ​​también activa un gran conjunto de genes mitóticos , aumentando así la actividad mitótica de la célula. Este factor hizo posible aumentar la eficiencia de rendimiento de las iPSC en más de 20 veces, reducir la duración de la reprogramación a varios días y mejorar la calidad de la reprogramación [200] . Como se señaló anteriormente, la sustitución de c-Myc por H1foo [116] también permite aumentar la eficiencia de la reprogramación . En el caso de que se requiera reprogramar las células de pacientes de edad avanzada, la inhibición de la histona metiltransferasa H3K79 denominada DOT1L (Disruptor of telomeric silencing 1-like) puede aumentar la eficiencia [201]

Se construyó un factor de transcripción super-SOX2-17, que consta de los factores Sox2 y Sox17 , que, cuando se incluye en cócteles, mejora la reprogramación cientos de veces y permite la reprogramación de células ancianas que no podían reprogramarse en iPSC [202] .

También se propone aumentar la estabilidad genética de las iPSCs, además de los factores de Yamanaka durante la reprogramación celular, utilizando también la transfección con ciclina D1 para aumentar los procesos de reparación del ADN y reducir el estrés celular [203] .

Jaulas de élite

En cultivos celulares primarios después de la biopsia, solo unas pocas células pueden convertirse en iPSC cuando se reprograman, y aquellas que tienen esta capacidad se denominan células "elite". Los científicos han encontrado una forma de obtener estas células de élite a partir de células somáticas utilizando el factor C/EBPα (CCAAT/proteína de unión potenciadora-α) . En el cultivo primario de células B de ratón, la expresión a corto plazo de C/EBPα seguida de la reprogramación con factores de Yamanaka permitió aumentar 100 veces la eficiencia de la reprogramación en células pluripotentes, además, con la participación del 95% de la célula población [204] [205] . Estas células élite diseñadas son muy similares a las células progenitoras de la sangre blanca de la médula ósea , conocidas como mieloblastos .

Se ha observado que aquellos fibroblastos que tienen un tamaño celular pequeño y una mayor capacidad de proliferación son reprogramados con éxito. Pueden ser identificados y aislados por el contenido del factor de transcripción SRF (factor de respuesta del suero) [206] .

Diferenciación de iPSCs en células maduras in vivo

En un teratoma

El hecho de que las iPSC humanas sean capaces de formar teratomas no solo en el cuerpo humano, sino también en el cuerpo de algunos animales, en particular, en el cuerpo de un ratón o un cerdo, hizo posible desarrollar un método para diferenciar las iPSC en Vivo. Para ello, se inyectan iPSCs, junto con células que inducen la diferenciación dirigida, en un cerdo o ratón modificado genéticamente , en el que se suprime la activación del sistema inmunitario sobre las células humanas, y luego, tras extirpar el teratoma resultante, se procede a la diferenciación necesaria. las células humanas se aíslan de él [207] utilizando anticuerpos monoclonales contra marcadores específicos de tejido en la superficie de las células obtenidas. Este método se ha utilizado con éxito para obtener músculo humano funcional [208] , así como células mieloides, linfoides y eritroides humanas adecuadas para el trasplante (hasta ahora sólo en ratones). Así, se ha demostrado la posibilidad de producir in vivo a partir de las células del paciente las células diferenciadas que necesita para trasplante, producción de anticuerpos o cribado de fármacos [209] [210] . Mediante el uso de teratoma modificado genéticamente trasplantable con sobreexpresión de los factores Gfi1b, c-Fos y Gata2, es posible trasplantar repetidamente teratoma en ratones y obtener de forma estable células madre hematopoyéticas de ratón completamente funcionales durante mucho tiempo [211]

Usando la lectina rBC2LCN, que se une selectivamente a iPSCs [212] [213] , o MitoBloCK-6 [214] y/o PluriSIn #1, las células progenitoras resultantes pueden purificarse a partir de células pluripotentes formadoras de teratoma. El hecho de que la diferenciación se produzca en condiciones de teratoma permite esperar que las células resultantes sean lo suficientemente resistentes a los estímulos que puedan desencadenar su transición inversa a un estado desdiferenciado (pluripotente) y, por tanto, sean seguras. [215] Sin embargo, existe la preocupación de que las células humanas "criadas" en teratoma en animales, durante su "crianza", con toda probabilidad, absorban una cantidad significativa de exosomas [216] producidos por las células circundantes del cuerpo del portador del teratoma, y por lo tanto, golpeado en el cuerpo humano, puede comportarse de manera inapropiada.

Una técnica basada en la detección del gen informador GFP - células positivas en teratomas derivados de iPSC permitirá la identificación y el crecimiento de cultivos de tejidos usando células madre adultas inducidas de varios tipos, cuyo aislamiento ha sido previamente difícil [217] .

En el cuerpo de las bioincubadoras animales

Un entorno muy prometedor para la diferenciación inicial de las iPSC in vivo puede ser el de los embriones de pollo [218] . Existe evidencia de que el microambiente de estos embriones tiene un efecto antitumoral en las células humanas y es mucho mejor que las condiciones in vitro [219]

Se ha desarrollado una tecnología para la "maduración" de células progenitoras humanas de cardiomiocitos obtenidas de iPSCs in vitro mediante xenotrasplante en el cuerpo de ratas recién nacidas utilizadas como bioincubadora in vivo . Esta “maduración” toma ~6 semanas [220]

Ver también: Robert Lanza, Michael West (2013) Método para facilitar la producción de tipos de células y tejidos diferenciados a partir de células pluripotentes y multipotentes embrionarias y adultas . Patente EE. UU. 20130058900 A1

Obtención de células del cristalino y de la retina a partir de iPSCs

En un futuro próximo, está previsto iniciar ensayos clínicos diseñados para demostrar la seguridad del uso de iPSC para la terapia celular en personas con cataratas y degeneración macular relacionada con la edad, una enfermedad que daña la retina y puede provocar ceguera [221] . Se han descrito métodos para obtener células de cristalino [222] y retinales [223] [224] [225] [226] a partir de iPSC y métodos para su uso en terapia celular [227] [228] [229] , que mejoraron la visión durante al menos menos 6 semanas en animales de experimentación [230] .

Obtención de células epiteliales de pulmón a partir de iPSCs

Las enfermedades pulmonares crónicas como la alveolitis fibrosante idiopática , la silicosis , la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma bronquial se encuentran entre las principales causas de discapacidad y muerte. Por lo tanto, los investigadores están buscando una terapia celular e ingeniería de tejidos pulmonares eficaces para combatir estas enfermedades [231] . Se han desarrollado métodos para obtener varios tipos de células pulmonares a partir de iPSC, que pueden utilizarse como base para obtener células terapéuticas a partir de material obtenido de un paciente. [232] [233] [234] [235] [236] [237]

Obtención de células madre neurales humanas a partir de iPSCs

Yuan y sus colegas informaron que las células madre neurales humanas inducidas a partir de iPSC con ácido retinoico en un medio sin suero tienen un fenotipo neural estable. Después del trasplante en ratas con accidente cerebrovascular isquémico simulado, estas células no solo sobrevivieron, sino que también migraron a la zona isquémica del cerebro, donde se diferenciaron en células nerviosas maduras, lo que tuvo un efecto beneficioso en la recuperación funcional de las funciones neurológicas perdidas por el daño del accidente cerebrovascular. [238] .

Obtención de células madre renales a partir de iPSCs

Se ha desarrollado un sistema para la transformación rápida (en 3 días) y eficiente (70%–80% de la población) de iPSC en clones característicos de células renales utilizando el inhibidor CHIR99021 y algunos factores de crecimiento [239] . Además, en experimentos con ratones, la lesión renal aguda se ha curado utilizando células madre renales derivadas de iPSC [240] .

Obtención de osteoblastos a partir de iPSCs

Se sabe que la adenosina y sus receptores, en particular A2bR , juegan un papel importante en la regeneración de las fracturas óseas [241] [242] . La simple adición de adenosina al medio de cultivo hizo posible transformar las iPSC humanas en osteoblastos. Cuando estos osteoblastos se trasplantaron a ratones utilizando una matriz sintética macroporosa, los osteoblastos derivados de iPSC participaron en la regeneración de las lesiones óseas mediante la formación de nuevos tejidos y la estimulación de la calcificación. Al mismo tiempo, no se observó formación de teratomas, lo que obviamente indica una diferenciación del 100 % de las células iPSC en osteoblastos [243] .

Células madre pluripotentes ingenuas (nPSC)

Las células madre pluripotentes humanas, ya sean derivadas del blastocisto o reprogramadas a partir de células somáticas, difieren significativamente de las células madre embrionarias de ratón clásicas y, según algunos investigadores, representan una etapa posterior del desarrollo del epiblasto [244] [245] . Fue posible obtener nPSCs en las que se ha perdido la "memoria" epigenética de la metilación del ADN tanto del gameto ( ovocito ) como del blastocisto humano . Estas células, a diferencia de las iPSC, no tienen el antígeno SSEA4 (Stage Specific Embryonic Antigen 4) [246] . La sobreexpresión del factor YAP (proteína asociada a Yes) hace posible transferir ESC e iPSC humanos a un estado ingenuo. La sobreexpresión de YAP para producir un estado ingenuo también se puede imitar agregando ácido lisofosfatídico (LPA), que es un activador de YAP , al medio de cultivo [247] .

Reprogramación de ESC e iPSC humanos con NME7 humano truncado y recombinante (que se encuentra en los testículos de un factor que contiene dos dominios de nucleósido difosfato quinasa ( NDPK y capaz de unirse a una forma escindida del receptor transmembrana MUC1 , denominado MUC1* [248] ) dio como resultado células vírgenes estables que son más adecuadas para la clonación a gran escala y tienen un potencial de diferenciación ampliado [249] . Sobre la base de tales células, es posible crear "fábricas de células" para la producción industrial de productos necesarios para las necesidades de la terapia celular .

La transferencia de iPSC a un estado ingenuo estable, similar a la masa celular interna humana (ECM) antes de la implantación, permite la incubación en tampón LIF-3i que consiste en un cóctel de tres moléculas pequeñas: XAV939 suprime la vía de señalización Wnt al inhibir tankyrase / PARP ( poly (ADP-ribosa) - polimerasa ), CHIR99021 que inhibe GSK3β y PD0325901 que inhibe las vías de señalización de MAPK / ERK [250] [251]

Células madre pluripotentes selectivas de región (rsPSC)

Wu y sus colegas encontraron que la combinación de un medio libre de suero, el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y un inhibidor de las vías de señalización de Wnt dio como resultado una línea estable de células humanas rsPSC (células madre pluripotentes selectivas de región o rsPSC ). El transcriptoma de estas células se parecía al de las células posteriores de un embrión de ratón temprano . El trasplante de estas células en embriones de ratón de 7,5 días dio como resultado su incorporación eficiente en la parte posterior pero no en otras partes del embrión. Después de 36 horas de cultivo de estos embriones quiméricos , las células rsPSC mostraron la capacidad de proliferar y la capacidad de diferenciarse en los tejidos de las tres capas germinales . Aunque los investigadores han detenido una mayor diferenciación de estas células, se supone que cada una de las capas germinales formadas por estas células es capaz de dar lugar a determinados tejidos y órganos [252] [253] . A diferencia de otras células madre humanas, que generalmente no logran integrarse en el embrión de ratón, las rsPSC humanas son capaces de tal integración y desarrollo en las primeras etapas del tejido humano [254] .

Células clase F

Las células de clase F, a diferencia de las iPSC, no pueden incorporarse a los tejidos corporales ni participar en la construcción de un organismo quimérico . Sin embargo, pasan otra prueba de pluripotencia: la capacidad de formar teratomas . En comparación con las células madre convencionales, como las células madre embrionarias y las iPSC, las células de tipo F crecen más rápido en el laboratorio y son más fáciles y baratas de cultivar; simplemente pueden colocarse en un recipiente de medio de cultivo grande y crecer en días u horas en lugar de semanas. iPSC convencionales [255] [256] .

Células madre progenitoras inducidas

Métodos de transdiferenciación directa

Debido a que el uso de iPSCs para terapia celular está asociado con un alto riesgo de tumores y cáncer, es necesario desarrollar métodos para obtener líneas celulares más seguras y aptas para uso clínico. Una alternativa a los métodos iPSC se ha convertido en la técnica de la llamada “reprogramación directa”, es decir, la transdiferenciación directa inducida por ciertos factores, sin paso previo de las células por las etapas del estado pluripotente [257] [258] [259] [260] [261] [262] . Los estudios de Taylor y Jones (Taylor y Jones) establecieron la base para este enfoque, quienes demostraron que el efecto de la 5-azacitidina  , un reactivo que causa la desmetilación del ADN, en una línea celular inmortal de fibroblastos embrionarios de ratón puede causar la formación de clones miogénicos, condrogénicos y adipogénicos [263] y Weintraub et al., quienes encontraron que la reprogramación requiere la activación de un solo gen, más tarde llamado MyoD1 [264] [265] [266] . En comparación con las iPSC, que tardan al menos dos semanas en producirse, la formación de células progenitoras inducidas se produce con relativa rapidez, a veces en unos pocos días. La eficiencia de la reprogramación también suele ser muchas veces mayor. Esta reprogramación no siempre requiere división celular [267] . Pero lo principal es que las células madre somáticas multipotenciales obtenidas como resultado de la reprogramación son más adecuadas para la terapia celular, ya que no forman teratomas [268] [269] . Obviamente, esto se debe al hecho de que durante la transdiferenciación directa, las células resultantes conservan signos de envejecimiento de las células originales. [270] Ver también críticas [271] [272]

Transdiferenciación con 5-azacitidina y factor de crecimiento plaquetario

Se ha desarrollado un método para obtener las denominadas células madre multipotentes inducidas (IMPSC) mediante el tratamiento a corto plazo de células madre de médula ósea y células grasas posnatales con una combinación de factor de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario  - AB (PDGF-AB)) y 5-azacitidina . Los autores de este estudio afirman que: “A diferencia de las células madre mesenquimales primarias, que si bien se utilizan en la práctica clínica para promover la reparación tisular, no son capaces de incorporarse a este tejido, las células IMPS son capaces de participar directamente en los procesos de regeneración tisular y no no formar tumores", en relación con el cual "puede utilizarse para la regeneración de varios tejidos" [273] [274] [275]

Transdiferenciación de células maduras con un solo factor de transcripción

Una característica del nematodo Caenorhabditis elegans es un programa de desarrollo tan rígido que una célula somática ubicada en una determinada parte del cuerpo, por regla general, tiene el mismo pedigrí en todos los individuos. [276] Al mismo tiempo, las células maduras, a diferencia de las células embrionarias tempranas, suelen ser muy resistentes a los cambios en su fenotipo. Sin embargo, se ha encontrado que tanto en las larvas intactas como en los nematodos adultos intactos, la síntesis a corto plazo de un solo factor de transcripción, a saber, el factor ELT-7 GATA [277] , puede transformar el fenotipo de un fenotipo completamente diferenciado y altamente diferenciado. células de faringe no endodérmicas especializadas (faringe) en un fenotipo de células endodérmicas intestinales completamente diferenciadas. Esta transformación ocurre "en una etapa" - por transdiferenciación directa, sin etapas intermedias de desdiferenciación [278] [279] .

Transdiferenciación con un activador mediado por CRISPR

El fenotipo de una célula se puede cambiar editando el epigenoma . Por ejemplo, activando ciertos genes endógenos utilizando CRISPR  , un activador mediado. Si el dominio d de Cas9 (que se modifica para que ya no corte el ADN pero aún pueda encontrar y unirse a secuencias de ADN específicas) se acopla a un activador de la transcripción (como p65HSF1 [280] ), la expresión endógena se puede alterar con gran precisión genes específicos. Por ejemplo, al activar solo un gen Sox2 u Oct4 endógeno, fue posible obtener iPSC de fibroblastos de ratón con un rendimiento del 0,1 % [281] [282] . Con un método similar, Wei y otros mejoraron la expresión de los genes endógenos Cdx2 y Gata6 al actuar sobre ellos con activadores mediados por CRISPR y, por lo tanto, pudieron reprogramar directamente células madre embrionarias de ratón en dos líneas extraembrionarias, a saber, trofoblastos típicos. y células endodérmicas extraembrionarias [283] . De manera similar, la activación de los genes endógenos Brn2, Ascl1 y Myt1l permitió la transformación de fibroblastos embrionarios en células nerviosas inducidas [284] .

Reprogramación mediante modelado paso a paso de procesos de regeneración

Otro método de reprogramación consiste en modelar paso a paso en el músculo esquelético de los mamíferos los procesos que ocurren en los anfibios durante la regeneración de las extremidades. Así, con la ayuda de productos químicos: mioseverina (mioseverina), reversina (2-(4-morfolinoanilino)-6-ciclohexilaminopurina) y algunas otras sustancias, en condiciones de cultivo de células musculares de mamíferos, que, como se sabe, no son capaces de regenerar extremidades, fue posible inducir procesos similares a los que ocurren durante la regeneración de extremidades en anfibios y obtener precursores de músculo, hueso, grasa y células nerviosas [285] [286] [287] .

Obtención de iPSCs y transdiferenciación con anticuerpos

Se han encontrado anticuerpos monoclonales que pueden convertir células madre de la médula ósea directamente en células progenitoras de neuronas cerebrales [288] [289] .

Para esta transdiferenciación, resultó que solo una proteína es suficiente: un anticuerpo que imita el factor GCSF . Para buscar dichos anticuerpos, se utiliza un método especial de selección de anticuerpos [290] .

Se han identificado anticuerpos que pueden, durante la reprogramación de fibroblastos embrionarios de ratón en iPSC, respectivamente, reemplazar tres de los cuatro factores de reprogramación Sox2, c-Myc u Oct4. Todavía no ha sido posible encontrar un reemplazo para el cuarto factor Klf4. Además, el anticuerpo que reemplaza a Sox2, que actúa como antagonista de la proteína Basp1 unida a la membrana , activa los factores nucleares WT1 , Esrrb y Lin28a (Lin28) suprimidos por él, independientemente de Sox2 [291] [292] .

Reprogramación por bacterias

El tracto gastrointestinal humano está colonizado por una extensa comunidad de bacterias simbiontes y comensales . Los investigadores han demostrado el fenómeno de la reprogramación de las células somáticas por bacterias y la producción de células multipotentes a partir de células de la piel humana, bajo la influencia de las bacterias del ácido láctico [293] . Se descubrió que esta transdiferenciación celular está impulsada por los ribosomas y "puede ocurrir bajo la influencia de las bacterias que son ingeridas y digeridas por las células huésped, lo que resulta en el estrés de los ribosomas extraños y estimula la plasticidad celular". [294]

Células condicionalmente reprogramadas (CPC)

Richard Schlegel y su equipo de investigación han desarrollado un método [295] [296] que permite la propagación in vitro de cultivos celulares similares a las células madre adultas sin ninguna manipulación genética. Demostraron que bajo la influencia de los fibroblastos irradiados (véanse las revisiones [297] y [298] ) y los inhibidores de la quinasa Rho, como:  Y-27632 [299] [300] o fasudil [301] , las células epiteliales primarias de los mamíferos pasan a el estado de proliferación ilimitada [302] (que, según los autores, se asocia con un aumento de la concentración de β-catenina en el núcleo y una disminución de la señalización de Notch). La inducción de APC ocurre bastante rápido (en 2 días) y es el resultado de "reprogramar" toda la población celular, y no solo una de sus subpoblaciones. Al mismo tiempo, no se observó activación de la síntesis de Sox2, Oct4, Nanog y Klf4, característica de las iPSC o células madre embrionarias (ESC), en el CPC. Esta inducción de APC es reversible: basta con eliminar Y-27632 y los fibroblastos irradiados para que las células cambien a una diferenciación normal [303] [304] [305] . Se encontró que los factores que causan la inducción de células reprogramadas condicionalmente pasan de las células "alimentadoras" del sustrato al medio de cultivo como resultado de la apoptosis inducida por radiación de estas células. [306] Este método puede tener un gran futuro en medicina regenerativa , ya que estas células, a diferencia de las iPSC, no forman tumores [307] [308] . Por ejemplo, utilizando la tecnología de células condicionalmente reprogramadas, los investigadores pudieron encontrar una terapia eficaz para un paciente con un tipo raro de tumor de pulmón [309] .

Otro enfoque para obtener células condicionalmente reprogramadas es inhibir la proteína de membrana CD47 , que es el receptor de trombospondina-1 . Se ha demostrado que la pérdida de CD47 elimina la inhibición de la proliferación estable de células endoteliales primarias de ratón, aumentando la frecuencia de su división asimétrica, y también permite que estas células se reprogramen espontáneamente en células multipotentes formando cuerpos embrionarios . La eliminación del gen CD47 aumenta drásticamente los niveles de ARNm de c-Myc y otros factores de reprogramación de Yamanaka tanto in vitro como in vivo. Aparentemente, la trombospondina-1 es una señal de nicho clave que inhibe la capacidad de las células madre para autorrenovarse influyéndolas a través de CD47. Por lo tanto, los antagonistas de CD47 pueden activar la autorrenovación y reprogramación celular al desactivar los mecanismos de regulación negativa de c-Myc y otros factores de transcripción de células madre.310 Según los autores del estudio, las células multipotentes resultantes no forman teratomas. .

El bloqueo in vivo de CD47 con morfolino antisentido mejora la supervivencia en ratones expuestos a una dosis letal de radiación. Esta resistencia a la radiación se debe al aumento de la capacidad proliferativa de las células sanguíneas derivadas de la médula ósea y la activación de la autofagia protectora en los tejidos gastrointestinales radiosensibles. [311]

Reprogramación celular indirecta (ILC)

Se ha desarrollado un método en el que las células somáticas pasan a un estado plástico intermedio: iPSC parcialmente reprogramadas (pre-iPSC), inducidas por una exposición a corto plazo a factores de reprogramación, y luego se diferencian utilizando un entorno químico especialmente diseñado (nicho artificial). [312] Se espera que este nuevo método sea más eficiente y seguro, ya que no causa tumores ni otros cambios genéticos indeseables, y al mismo tiempo permite obtener las células deseadas más rápido y con un rendimiento mucho mayor en comparación con otros metodos. Sin embargo, la seguridad de estas células aún es dudosa, dado que la transformación de las pre-iPSC se basa en el uso de condiciones de reprogramación en las iPSC, y no se puede descartar que algunas células aún puedan adquirir propiedades pluripotentes (si no detienen la proceso de desdiferenciación in vitro o debido a una mayor desdiferenciación in vivo).

Reprogramación actuando sobre la glicoproteína de la membrana externa

Una característica común de las células madre pluripotentes tomadas de diferentes fuentes, que las distingue de la mayoría (con la excepción de los leucocitos) de las células no pluripotentes, es la naturaleza especial de la glicosilación de las proteínas de su membrana externa [313] . Los glicanos ubicados en la superficie de las células madre responden rápidamente a los cambios en el estado de la célula y, por lo tanto, son ideales como marcadores para detectar cambios en las poblaciones celulares. Muchos marcadores de células madre de uso común (incluidos SSEA-3 , SSEA-4, TRA 1-60 y Tra 1-81) son glucanos de la superficie celular [314] . Por ejemplo, la glicoproteína podocalixina se encuentra exclusivamente en células humanas indiferenciadas (iPSCs y ESCs), pero no en la superficie de células somáticas diferenciadas, lo que permite separar estas células utilizando la lectina BC2L-C de Burkholderia cenocepacia (rBC2LCN). [315] Suila Heli et al . [316] que en las células madre humanas, la o-GlcNAc y la o-LacNAc extracelulares desempeñan un papel fundamental en el ajuste fino de la vía de señalización Notch , un sistema de señalización celular  muy conservado que influye en el destino de las células madre ., su diferenciación, asimetría del lado izquierdo y derecho, apoptosis y proliferación (ver revisiones: [317] [318] )

Obviamente, los cambios en la naturaleza de la glicosilación de las proteínas de la membrana externa son marcadores del estado de la célula, de alguna manera asociados con la pluripotencia y la diferenciación [319] . Además, el "cambio" en la naturaleza de la glicosilación, aparentemente, no es solo el resultado de la inicialización de la expresión génica, sino un mecanismo que desempeña el papel de un importante regulador de un grupo de genes involucrados en la adquisición y el mantenimiento de un estado indiferenciado [320] . Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de la glicoproteína ACA [321] , que se une al glicosilfosfatidilinositol en la superficie de las células progenitoras en sangre periférica humana, mediante la cascada de señalización PI3K/Akt/mTor/PTEN induce un aumento en la expresión de los genes Wnt , Notch1 , Bmi-1 y HoxB4 , y también promueve la formación y autorrenovación de la población de células madre hematopoyéticas [322] . Además, se ha demostrado que la desdiferenciación de las células progenitoras inducida por una vía de señalización dependiente de ACA conduce a la formación de células madre pluripotentes inducidas por ACA capaces de diferenciarse in vitro en células de las tres capas germinales . [323] . El estudio de las lectinas selectivas de unión a glicoproteínas por su capacidad para apoyar el cultivo de células madre pluripotentes humanas condujo al descubrimiento de la lectina erythrina cristagalli (ECA) capaz de servir como una matriz simple y altamente eficaz para el cultivo de células madre pluripotentes humanas. [324]

Reprogramación con proteoglicanos

Una estrategia alternativa para convertir las células somáticas en estados pluripotentes podría ser la estimulación continua de los fibroblastos con uno de los proteoglicanos de la MEC , a saber, la fibromodulina [325] . Tales células exhiben la capacidad de regenerar el músculo esquelético con un riesgo oncogénico notablemente menor en comparación con las iPSC [326] . La tumorigenicidad reducida de tales células está asociada con la activación de CDKN2B (inhibidor de la cinasa 2B dependiente de ciclina ) durante el proceso de reprogramación con fibromodulina humana recombinante [327] .

Células madre inducidas por estrés (ISSC)

Células STAP (adquisición de pluripotencia activada por estímulo)

En 2014, un grupo de investigadores japoneses publicó un artículo en la revista Nature [328] , donde anunciaron el descubrimiento de un nuevo método para reprogramar rápidamente células somáticas de mamíferos en células pluripotentes, las llamadas células STAP en respuesta a fuertes estímulos externos, como un aumento temporal de la acidez ambiental. Sin embargo, otros investigadores no han podido reproducir estos resultados. Posteriormente, el material sobre las células STAP fue retirado por la revista Nature como erróneo [329] , uno de los coautores del trabajo se suicidó [330] y el trabajo en esta dirección se detuvo [331] .


Reprogramación inducida por acción física

Las células pluripotentes contienen E-cadherina , que se reemplaza por N-cadherina durante la diferenciación . Una característica única de la E-cadherina, además de ser responsable de la adhesión intercelular, es la capacidad de regular las vías de señalización celular y reemplazar el factor Oct4 durante la inducción de la pluripotencia [332] . Los fibroblastos en los que se suprime la síntesis de E-cadherina no se pueden reprogramar. Durante la reprogramación, la N-cadherina puede reemplazar las funciones de la E-cadherina, lo que sugiere que se requiere adhesión para la reprogramación [333] . Sin embargo, según Guannan Su et al., la formación de esferas 3D en cultivo celular, debido al crecimiento forzado de células sobre una superficie con baja capacidad de unión, en ocasiones conduce a la reprogramación celular. Como ejemplo, demostraron que las células progenitoras neurales se pueden obtener directamente de los fibroblastos mediante impacto físico, sin la introducción de factores de reprogramación exógenos. [334] Previamente, se obtuvieron esferas similares en experimentos con fibroblastos de ratón con una mutación que inactiva el gen supresor de tumores de retinoblastoma , RB1 [335] , una proteína sin la cual las células pierden la capacidad de contactos antiguos y la inhibición de la proliferación por contacto, como resultado de los cuales van más allá de la colonia y forman esferas, donde dominan los nuevos contactos intercelulares, lo que aparentemente provoca una reprogramación espontánea en células madre similares a teratomas [336] .

En el cultivo del biorreactor , el cizallamiento de fluidos con agitación induce una mayor expresión de genes marcadores de pluripotencia, que pueden suprimirse mediante la inhibición de la β-catenina o la vinculina . [337]

Las señales físicas, en forma de micropistas paralelas en la superficie de un sustrato de cultivo celular, pueden reemplazar la acción de los modificadores epigenéticos de bajo peso molecular y aumentar significativamente la eficiencia de la reprogramación. El mecanismo se basa en la mecanomodulación que modifica la morfología y el estado epigenético de las células. En particular, según los autores del estudio: “una disminución en la actividad de la histona desacetilasa y un aumento en la expresión de la subunidad del dominio 5 de repetición WD (WDR5) de la metiltransferasa H3 causada por una superficie con microcarriles conduce a un aumento en acetilación y metilación de la histona H3”. Los sustratos de nanofibras con orientación de fibra alineada [338] ejercieron un efecto similar sobre las células .

Un factor biofísico importante que afecta la diferenciación celular es la rigidez del sustrato. Por ejemplo, los sustratos blandos promueven la formación de células neuroepiteliales a partir de ESC, en una vía dependiente de BMP4 , mientras que al mismo tiempo previenen la diferenciación en células de la cresta neural . Los estudios han demostrado que la fosforilación de Smad mecanosensible y los movimientos citoplasmáticos nucleares están involucrados en este mecanismo, dependiendo del soporte controlado por rigidez de la actividad Hippo / YAP1 y la contractilidad del complejo actomiosina - citoesqueleto [339] .

La proteína que regula la apertura del canal de iones de Ca++ llamado Piezo1 ( Piezo1 ), que se activa por la tensión de la membrana, ayuda a la célula a convertir los estímulos mecánicos en señales eléctricas y bioquímicas. Dependiendo de la composición lipídica de las membranas, que le da rigidez o suavidad, la capacidad de Piezo para responder a estímulos mecánicos también cambia [340]

Ver reseñas de mecanismos de mecanomodulación: [341] [342] [343]

Se ha desarrollado un método que convierte las células somáticas en células madre "exprimiéndolas" utilizando un microambiente 3D compuesto por un gel especialmente seleccionado, allanando el camino para la producción a gran escala de células madre con fines médicos [344] [345] .

Como se señaló anteriormente, en el proceso de reprogramación, las células cambian morfológicamente, lo que conduce a un cambio en su capacidad de adherencia. Estas diferencias características en la adhesión han permitido el desarrollo de un proceso para aislar células madre pluripotentes utilizando dispositivos microfluídicos [346] . La ventaja de este método es que: la separación tarda menos de 10 minutos, mientras que es posible obtener más del 95 % de cultivo celular iPSC puro, además, la supervivencia celular es superior al 80 % y las células resultantes conservan un perfil transcripcional normal, la diferenciación potencial y cariotipo.

Células madre neurales inducidas (iNSC)

El sistema nervioso central de los mamíferos tiene posibilidades de regeneración extremadamente limitadas. Por lo tanto, el tratamiento de muchos trastornos nerviosos (como el ictus, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, etc.) requiere células madre neurales, cuya fuente autóloga pueden ser las iNSC del paciente. Varias publicaciones recientes describen la transformación directa de células somáticas en células madre neurales inducidas [260] [262] [261] [347] .

Así, por ejemplo, se pueden obtener precursores de células nerviosas por transformación directa y sin la introducción de factores de transcripción exógenos, utilizando únicamente un cóctel químico [348] . Estas células, denominadas ciNPC (células progenitoras neurales inducidas por sustancias químicas), pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de fibroblastos de la punta de la cola de ratón o células somáticas urinarias humanas utilizando un cóctel que consiste en:

  1. un inhibidor de HDAC ( puede usarse ácido valproico como tal ), o butirato de sodio , o tricostatina A ;
  2. un inhibidor de GSK-3 ( como tal se puede usar CHIR99021 o carbonato o cloruro de litio );
  3. inhibidor de las vías de señalización de TGF beta (ya sea RepSox o SB-431542 o Tranilast ) y colocando las células en condiciones hipóxicas [349] .

De manera similar, sin la introducción de factores de transcripción exógenos, usando solo un cóctel químico, se pueden obtener células de Schwann [350] . Según algunos datos, en principio, es posible transformar fibroblastos y astrocitos humanos trasplantados al cerebro de ratón, diseñados por métodos de ingeniería genética para producir factores (Ascl11, Brn2a y Myt1l) que inducen su reprogramación en neuronas, activando los genes correspondientes después trasplante utilizando un activador añadido al agua de bebida de los animales. [351] También se ha demostrado que los astrocitos de ratón endógenos in situ se pueden convertir directamente en neuronas funcionales [351] capaces de participar en la formación de redes neuronales [352] . A diferencia de las iPSC, las células obtenidas de esta forma no proliferan y, por lo tanto, son más seguras. Las observaciones de los ratones sometidos a este procedimiento durante el año no revelaron signos de formación de tumores en ellos. Los mismos investigadores transformaron los astrocitos de la médula espinal en células progenitoras llamadas neuroblastos , que son capaces de diferenciarse en neuronas cuando se lesiona la médula espinal [353] . Mientras que las neuronas humanas adultas normalmente no se regeneran después de una lesión de la médula espinal, las neuronas derivadas de iPSC humanas después del trasplante en ratas con lesión de la médula espinal mostraron un crecimiento significativo a lo largo de toda la longitud del sistema nervioso central del animal. En el experimento se utilizaron iPSCs obtenidas a partir de células de piel extraídas de un hombre de 86 años. Los autores del estudio demostraron que las neuronas rejuvenecidas obtenidas de iPSC pueden vivir en la médula ósea de rata durante al menos tres meses y no forman tumores durante este período. Sin embargo, tal terapia celular no dio como resultado una cura para la parálisis en la rata. [354]

Inoue y sus colegas trasplantaron células progenitoras neuronales gliales derivadas de iPSC humanas en la médula espinal lumbar de un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . Las células trasplantadas se diferenciaron en astrocitos y prolongaron la vida útil de los ratones con ELA. Obviamente, las iPSC pueden convertirse en un recurso prometedor para la terapia de trasplante de ELA. [355]

Se ha desarrollado una tecnología para la conversión directa de fibroblastos en astrocitos funcionales utilizando los factores de transcripción NFIA (factor nuclear 1 A) , NFIB (factor nuclear 1 B) y SOX9 [356].

Como se muestra en la revisión de Belmonto et al. los métodos para la conversión directa de células somáticas en células madre neurales inducidas difieren en sus enfoques metodológicos [357] . La investigación demostrará cuál de estos enfoques será el más aceptable para la clínica.

Células progenitoras de oligodendrocitos (OPCOD)

Sin la vaina de mielina para aislar las fibras de la red neuronal , las señales enviadas por los nervios decaen rápidamente. Por lo tanto, en enfermedades asociadas con la pérdida de la vaina de mielina, como la esclerosis múltiple , hay una disminución de la inteligencia , paresia , ataxia del tronco y las extremidades, discapacidad visual, pérdida de sensibilidad y una serie de otros síntomas neurológicos. Un enfoque prometedor para el tratamiento de tales enfermedades es el trasplante de células progenitoras de oligodendrocitos (OPCOD), que pueden recrear la vaina de mielina alrededor de las células nerviosas afectadas. Para tal terapia, es necesario tener una fuente disponible de estas células. La base para resolver este problema se estableció mediante el método de conversión directa de fibroblastos de ratón y rata en células madre oligodendrogliales inducida por la sobreexpresión forzada de ocho [358] o solo tres factores de transcripción Sox10, Olig2 y Zfp536. [359] Se ha demostrado que la terapia celular autóloga con células progenitoras de oligodendrocitos derivadas in vitro de iPSC de pacientes da como resultado una mielinización in vivo , lo que demuestra la funcionalidad de estas células humanas en ratones y la perspectiva de su uso clínico. [360]

Cardiomiocitos inducidos (ICM)

Una de las tareas más urgentes de la ciencia clínica de este siglo es el desarrollo de estrategias terapéuticas que puedan revertir la progresión de la insuficiencia cardíaca, principal causa de discapacidad y mortalidad en la población. En este sentido, se depositan grandes esperanzas en los métodos de terapia celular que podrían prevenir la formación de tejido conectivo cicatricial en lugar de músculo. El enfoque más simple para resolver este problema podría ser la reprogramación de los fibroblastos cardíacos directamente en el cuerpo mediante la administración de factores de transcripción [257] o miARN [17] [361] al corazón . Se intentó reprogramar los fibroblastos cardíacos en células similares a los cardiomiocitos in vivo al sobreexpresar los factores de transcripción Gata4, Mef2c y Tbx5 (GMT) [257] . Si tiene éxito, este enfoque permitiría la transformación del tejido cicatricial en músculo directamente en el corazón, sin necesidad de un trasplante de células. La eficiencia de dicha reprogramación resultó ser muy baja y el fenotipo de los cardiomiocitos obtenidos difería significativamente del fenotipo de los cardiomiocitos maduros normales. El resultado fue una baja tasa de supervivencia de las células reprogramadas [362] . Posteriormente, en experimentos in vitro, se corrigió un poco el fenotipo (mediante la adición de ESRRG, MESP1, Myocardin, ZFPM2 y TGF-β), pero la eficiencia de reprogramación permaneció baja [363] . Los vectores no integrantes del virus Sendai, con el vector de los factores de reprogramación Gata4, Mef2c y Tbx5, pueden aumentar la eficiencia de la reprogramación in vivo [364]

Se han realizado algunos avances en los métodos para obtener y cultivar un gran número de cardiomiocitos in vitro [365] [366] [367] . Así, por ejemplo, se obtuvieron células cardíacas progenitoras con un alto grado de eficiencia a partir de iPSC humanas que, cuando se trasplantan al músculo cardíaco, pueden reducir su degeneración en tejido cicatricial después de un infarto [368] . Mediante el uso de moléculas pequeñas y mediante la activación de la síntesis de β-catenina o la inhibición de la síntesis de Wnt en iPSC humanas in vitro, fue posible aumentar la eficiencia de la producción de cardiomiocitos hasta en un 80 % [369] .

Es posible que en el futuro sea posible sustituir los marcapasos artificiales que necesitan las personas con latidos cardíacos lentos o irregulares por un marcapasos biológico ( marcapasos ) elaborado a partir de células madre inducidas. La esperanza de esto está inspirada en experimentos en los que se inyectaron lechones con células cardíacas inducidas capaces de sincronizar el ritmo de los latidos del corazón [370] . Además, en la miocardiopatía isquémica causada por un infarto de miocardio modelado en ratones, el trasplante de iPSC promovió la sincronización de los ventrículos dañados, mejorando su conducción y contractilidad al activar los procesos de reparación [371] . Mediante la reprogramación de células somáticas in vivo con el factor de transcripción embrionario T-box 18 (TBX18) , los cardiomiocitos pueden convertirse en células marcapasos. Este descubrimiento abre la posibilidad de curar de forma fácil y rápida a los pacientes dependientes de marcapasos. La transferencia in situ del gen TBX18 mediante la inyección de su portador de adenovirus permite crear una fuente natural de un marcapasos biológico en el lugar de la inyección tan pronto como 2-3 días después de la inyección. Al mismo tiempo, aún no se ha observado la aparición de tumores o alteraciones en la actividad del corazón. Por lo tanto, la transferencia del gen TBX18 mínimamente invasiva puede considerarse como un método prometedor para el tratamiento de pacientes con bloqueo cardíaco, que en el futuro obviamente reemplazará el tratamiento con marcapasos artificiales. [372]

Se creó un cóctel para la transdiferenciación directa (sin pasar por el estado pluripotente), compuesto por cuatro componentes de bajo peso molecular (SB431542 (inhibidor de ALK4/5/7), CHIR99021 ( inhibidor de GSK3 ), parnato (inhibidor de LSD1/KDM1, también llamado tranilcipromina ), y forskoline ( activador de adenilato ciclasa )). Este cóctel hizo posible convertir fibroblastos de ratón en células de músculo cardíaco con una alta eficiencia utilizando solo un factor de transcripción, Oct4. Los cardiomiocitos inducidos obtenidos de esta manera se contrajeron espontáneamente [373] . Usando transdiferenciación directa sin el uso de vectores genéticos, es decir, puramente farmacológicamente, usando un cóctel de nueve componentes, fue posible obtener, con un rendimiento del 97% a partir de fibroblastos de piel, células similares a cardiomiocitos inducidas químicamente (ciCMs), los cuales casi no se diferenciaron de los cardiomiocitos humanos según el estudio de su transcriptoma, epigenética y electrofisiológicamente. Además, cuando se trasplantaron al corazón de un ratón con infarto, los fibroblastos tratados con este cóctel se convirtieron en células de músculo cardíaco de aspecto saludable [374] [375] . Se hizo un intento exitoso de resistir la fibrosis post-infarto (degeneración del músculo cardíaco en tejido conectivo con formación de cicatriz ) mediante la reprogramación química in vivo de fibroblastos cardíacos en cardiomiocitos. [376]

Lu et al [377] crearon una construcción de corazón mediante bioingeniería sembrando un corazón de ratón descelularizado (descelularizado) con células progenitoras cardiovasculares multipotentes derivadas de iPSC humanas. Descubrieron que las células progenitoras cardiovasculares multipotentes migran en un patrón direccional de acuerdo con la arquitectura del corazón y, cuando llegan, proliferan y se diferencian en cardiomiocitos, células de músculo liso y células endoteliales, según sea necesario para restaurar la estructura perdida del corazón. Es obvio que la matriz extracelular del corazón del ratón (el sustrato del corazón que queda después de la eliminación de las células del ratón) puede enviar señales a las células progenitoras cardiovasculares humanas multipotentes necesarias para su navegación y transformación en células especializadas que aseguran la función cardíaca normal. 20 días después de la perfusión del corazón con un medio que contenía factores de crecimiento, después de la estimulación eléctrica, comenzó a latir a una velocidad de 40-50 latidos por minuto y respondió a los medicamentos. [378]

Más detalles en las reseñas: [379] [380]

Maduración de cardiomiocitos in vivo

Los cardiomiocitos derivados de iPSC difieren de las células somáticas adultas y permanecen inmaduros cuando se cultivan en placas de Petri. Científicos japoneses lograron lograr la maduración de estas células. Para ello, colocaron células de cardiomiocitos inmaduros en el corazón de un ratón recién nacido durante un mes para su maduración [381] .

Rejuvenecimiento de células madre musculares

Las personas mayores a menudo sufren distrofia progresiva y debilidad muscular, lo que se debe en parte al aumento de la actividad de las vías de señalización p38α y p38β de las proteínas quinasas activadas por mitógenos en las células madre musculares senescentes. Al exponer brevemente dichas células madre a SB202190, un inhibidor de p38α y p38β, en combinación con el cultivo en un sustrato de hidrogel suave , pueden rejuvenecer y multiplicarse rápidamente. Además, una vez implantadas en el cuerpo, estas células rejuvenecidas pueden aumentar la fuerza de los músculos viejos [382] . La capacidad de regeneración de las células madre satélite también se puede restaurar suprimiendo la síntesis en el gen p16 INK4a (también llamado Cdkn2a) [383] .

Los progenitores miogénicos, que se pueden usar para el modelado de enfermedades o la terapia con células del músculo esquelético, también se pueden obtener directamente de las iPSC usando perlas de cultivo flotantes (esferas EZ) en un medio de cultivo que contiene altas concentraciones (100 ng/mL) de factor de crecimiento de fibroblastos .-2 (FGF-2) y factor de crecimiento epidérmico . [384]

Hepatocitos inducidos

Obtención de células hepáticas a partir de iPSCs

Los hepatocitos humanos tienen una capacidad muy limitada para recuperarse del daño hepático. Por lo tanto, el trasplante de hígado suele ser la única forma de tratar enfermedades como la cirrosis. La terapia celular del hígado se ve obstaculizada por el hecho de que el cultivo de hepatocitos no se propaga bien in vitro. [385] Por lo tanto, es más conveniente multiplicar las células en forma de iPSC y solo luego convertirlas en hepatocitos. [386] Se han desarrollado varios métodos para obtener hepatocitos de iPSC [387] [388] [389] [390] [391] [392] [393] [394] [395] Por ejemplo, para la purificación y propagación de auto -renovación de células similares a hepatoblastos de células madre pluripotentes humanas (ESCs/iPSCs), se cultivaron en placas recubiertas con laminina-111 humana durante más de 3 meses, después de lo cual, como las células hepáticas ovales, pudieron diferenciarse en hepatocitos- células similares, así como en células del tracto biliar - colangiocitos - células similares. Se ha demostrado que tales células similares a hepatoblastos pueden integrarse en el parénquima hepático del ratón. Se sugiere que, debido a la supresión de las redes reguladoras de genes desfavorables cuando se cultivan en una superficie recubierta de laminina, los hepatocitos son muy similares a los hepatocitos adultos y pueden usarse para la detección de fármacos, así como una fuente de células para la terapia regenerativa del hígado . 396] [397] .

En 2010, se demostró la capacidad de inducir células estromales derivadas de tejido adiposo (ASC) en células similares en algunas funciones a los hepatocitos humanos, capaces de arraigarse en un hígado de ratón dañado por toxinas [398] [399] . Posteriormente, se desarrolló un método rápido (hasta diez días) y efectivo (con un rendimiento de más del 50 por ciento) para convertir las células obtenidas por liposucción en células hepáticas. Las células derivadas de las propias células de una persona usando esta nueva técnica se convierten en células hepáticas sin una fase celular pluripotente intermedia y aparentemente no forman tumores. En el hígado forman las estructuras multicelulares necesarias para la formación de los conductos biliares. Una característica de esta técnica es el cultivo de adipocitos en una suspensión líquida en la que forman esferoides [400]

Encontrado en un cultivo conjunto de hepatocitos derivados de iPSC con células endoteliales (para formar vasos sanguíneos) y mesenquimales (para formar una matriz extracelular de soporte [401] [402] ), la capacidad de autoorganizarse ( autoensamblarse ) en tres estructuras esféricas tridimensionales, que representan el germen hepático [ 403] permite esperar que en el futuro, los trasplantadores no tengan que buscar y esperar a un donante, el paciente será trasplantado con el rudimento del órgano deseado, obtenido de su propias células, y este rudimento crecerá al tamaño deseado en el acto. [404] Esta técnica permite utilizar células de un solo ratón para probar previamente 1000 medicamentos para determinar su idoneidad para el tratamiento de enfermedades hepáticas, lo que abre nuevas posibilidades para la investigación médica y las pruebas de seguridad de los medicamentos [405] .

Métodos para la obtención de hepatocitos sin el uso de iPSCs

Para obtener hepatocitos de fibroblastos humanos, no es necesario obtener primero iPSC. Usando moléculas pequeñas, es posible lograr una transición directa de fibroblastos a células progenitoras multipotentes inducidas (iMPC), a partir de las cuales se forman primero células progenitoras endodérmicas y luego hepatocitos. Después del trasplante en ratones con inmunodeficiencia y daño hepático simulado, las células iMPC proliferan intensamente y adquieren capacidades funcionales características de los hepatocitos adultos. No se observó formación de tumor, porque las células no pasaron por la etapa del estado pluripotente [406] . Al infectar con lentivirus que expresan los genes FOXA3 , HNF1A y HNF4A , fue posible convertir directamente fibroblastos humanos en células adultas similares a hepatocitos que pueden propagarse en cultivo y luego usarse para tratar insuficiencia hepática aguda y enfermedades metabólicas. enfermedad enfermedad hepática. [407] .

La inactivación de la vía de señalización Hippo in vivo con alta eficiencia conduce a la desdiferenciación de los hepatocitos adultos en células que tienen las características de las células progenitoras. Estas células precursoras mostraron la capacidad de autorrenovarse y pudieron arraigarse en el hígado. Estos datos demostraron un nivel sin precedentes de plasticidad fenotípica en hepatocitos maduros [408]

Un cóctel de moléculas pequeñas, Y-27632, A-83-01 y CHIR99021, puede transformar hepatocitos maduros de rata y ratón in vitro en células bipotentes proliferativas - CLiP (progenitores hepáticos inducidos químicamente - progenitores hepáticos inducidos químicamente). CLIPS puede diferenciarse tanto en hepatocitos maduros como en células epiteliales de los conductos biliares, que pueden formar estructuras de conductos funcionales. Con el cultivo a largo plazo, CLIPS no pierde su actividad proliferativa y la capacidad de diferenciarse en células hepáticas, y puede colonizar tejidos hepáticos crónicamente afectados [409] .

Consulte la descripción general para obtener más detalles: [410]

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Células que producen insulina

Las complicaciones de la diabetes mellitus , como la enfermedad cardiovascular , la retinopatía , la neuropatía , la nefropatía y las enfermedades circulatorias periféricas , son causadas por la desregulación del azúcar en la sangre debido a la producción insuficiente de insulina por parte de las células beta pancreáticas y, si no se tratan adecuadamente, pueden provocar la muerte. Uno de los enfoques prometedores para el tratamiento de la diabetes es el trasplante de células β , cuya fuente podría ser las células madre pluripotentes (incluidas las ESC y las iPSC) [411] [412] . Sin embargo, las células β derivadas de células madre pluripotentes tienen un fenotipo característico de las células β de tipo embrionario funcionalmente inmaduras y difieren de las células β adultas en un mayor nivel de secreción de glucosa basal y la falta de capacidad para responder a las señales de estimulación para su síntesis (que también se confirma por los resultados de las transcripciones de secuenciación de ARN ). [413]

La sobreexpresión de una combinación de tres factores de transcripción ( PDX1 , NGN3 y MAFA ) llamada PNM es capaz de transformar algunos tipos de células en un estado similar al de las células β. [414] Resultó que la fuente más adecuada y disponible para la reprogramación en células productoras de insulina es el epitelio intestinal . Bajo la acción de PNM, un cultivo tridimensional de yemas de órganos (los llamados organoides ) estimula la transformación de las células epiteliales intestinales en células similares a β que pueden usarse para trasplante [415] .

Bioingeniería de células de vasos sanguíneos

Los vasos sanguíneos forman extensas redes que proporcionan nutrientes y oxígeno a las células del cuerpo durante toda la vida. A medida que los vasos sanguíneos envejecen, su estructura y función a menudo se desvían de la norma, lo que contribuye a numerosas enfermedades relacionadas con la edad, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y aterosclerosis de las arterias que alimentan el corazón, el cerebro y las extremidades inferiores. Por lo tanto, una tarea importante es estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos para asegurar la circulación con el fin de prevenir la exacerbación de estas enfermedades. Una forma de estimular el crecimiento vascular es la implantación de células progenitoras endoteliales inducidas (iPEC). [312] Así, por ejemplo, utilizando iPECs obtenidas por reprogramación parcial de células endoteliales, fue posible lograr un aumento del flujo sanguíneo coronario y, según la ecocardiografía, mejorar el funcionamiento del corazón [416] . Las células madre extraídas del tejido adiposo después de la liposucción se pueden convertir en células progenitoras del músculo liso (iPGMC) involucradas en la formación de arterias y venas. Estas células se pueden usar para crear los vasos sanguíneos necesarios para reemplazar las arterias cardíacas dañadas [417] . Por ejemplo, se encontró que usando un cultivo de iPSC humanas en combinación con la selección usando tres marcadores: CD34 (glicofosfoproteína de superficie de fibroblastos embrionarios tempranos), NP1 (receptor - neurofilina 1) y KDR (quinasa que contiene un dominio receptor), era posible obtener células endoteliales, que después del trasplante en ratones formaron vasos sanguíneos funcionales estables in vivo que trabajaron durante al menos 280 días. [418] .

En el tratamiento del infarto de miocardio , es importante prevenir la formación de tejidos cicatriciales fibrosos y estimular la regeneración. Esto se puede lograr in vivo mediante el uso de factores paracrinos que pueden cambiar la dirección de diferenciación de las células madre progenitoras cardíacas desde la especialización en tejido cicatricial fibroso hacia la formación de tejido cardiovascular. Por ejemplo, en un modelo de ratón con infarto de miocardio, se ha demostrado que una sola inyección intramiocárdica de ARNm del factor de crecimiento endotelial vascular (ARNmod de VEGF-A), modificado sintéticamente para evitar su degradación por el organismo, conduce a una mejora a largo plazo. en la función cardíaca debido a la redirección de la diferenciación de células progenitoras epicárdicas hacia el tipo de célula cardiovascular [419] .

Mervyn Yoder et al., describieron un método para convertir las iPSC humanas en células como las células formadoras de colonias endoteliales de la sangre del cordón umbilical (CB-ECFC). Las células similares a CB-ECFC obtenidas por ellos tenían un fenotipo endotelial estable, alto potencial proliferativo y la capacidad, cuando se trasplantaron a ratones, de formar vasos sanguíneos humanos y también de participar en la regeneración de la retina y las extremidades del ratón después de la isquemia. Las células similares a CB-ECFC inducidas prácticamente no forman teratomas [420] .

Reprogramación directa de células adultas en nefronas progenitoras (PN)

Las células adultas del túbulo proximal renal se pueden reprogramar directamente en nefronas progenitoras de riñón embrionario utilizando un grupo de seis genes que codifican factores de transcripción "instructores" (SIX1, SIX2, OSR1, Eyes absent homolog 1 (EYA1), Homeobox A11 (HOXA11) y Snail homólogo 2 (SNAI2)). [421] La posibilidad de obtener tales células permitirá en el futuro comenzar el desarrollo de métodos para la terapia celular de enfermedades renales. Los primeros éxitos en este camino ya se han logrado. Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que los orgánulos de riñón embrionario, formados por autoorganización a partir de una suspensión celular, después de su trasplante en un riñón de rata adulta, pueden enraizarse en ella. [422]

Bioingeniería de células madre sanguíneas

Uno de los objetivos más buscados de la medicina regenerativa es la capacidad de obtener un suministro ilimitado de células madre hematopoyéticas trasplantables a partir de células sanguíneas más maduras o diferenciadas para cubrir la escasez de trasplantes de médula ósea . Para iniciar los procesos de hematopoyesis en fibroblastos in vitro , solo son suficientes cuatro factores de transcripción : Gata2, Gfi1b, cFos y Etv6. Su acción conduce a la formación de células similares  a las células progenitoras endoteliales , seguida de la aparición de células hematopoyéticas a partir de ellas [423] . Del mismo modo, utilizando 6 factores de transcripción: Run1t1, Hlf, Lmo2, Prdm5, Pbx1 y Zfp37, así como dos factores más Mycn y Meis1 para aumentar la eficiencia de la reprogramación, fue posible obtener células madre hematopoyéticas a partir de células sanguíneas diferenciadas maduras . 424] .

Ver también críticas: [425] [426]

Eritrocitos

La transfusión de glóbulos rojos es necesaria para muchos pacientes con trauma o trastornos hematológicos. Sin embargo, hasta la fecha, el suministro de eritrocitos depende de donantes voluntarios, cuyo número es insuficiente. Además, las transfusiones de sangre de donantes están asociadas a cierto riesgo por la posibilidad de transmitir una serie de infecciones. La solución a este problema podría ser la producción de las cantidades necesarias de glóbulos rojos fuera del cuerpo [427] [428] . En principio, ya se ha demostrado que los eritrocitos obtenidos fuera del organismo a partir de células CD34 -positivas movilizadas (CD significa clúster de diferenciación en inglés ) son capaces de sobrevivir a la transfusión en un receptor autólogo [429] . Los glóbulos rojos obtenidos in vitro generalmente contienen solo hemoglobina fetal (HbF), que no es adecuada para el funcionamiento normal de los glóbulos rojos en el cuerpo adulto. [430] Sin embargo, in vivo, después de la transfusión de células progenitoras eritroides nucleadas derivadas de iPSC, se ha observado un cambio a la síntesis de la isoforma de hemoglobina adulta [431] . Sin embargo, en este caso surge otro problema: a pesar de que los eritrocitos no tienen núcleo, y por tanto no pueden formar tumores, sus precursores inmediatos, las células progenitoras eritroides, tienen núcleo y por tanto son potencialmente peligrosas. La maduración de los eritroblastos en eritrocitos funcionalmente maduros requiere un complejo proceso de reorganización que finaliza con la eliminación del núcleo para formar eritrocitos no nucleados [432] . Desgraciadamente, los métodos de reprogramación celular en la actualidad a menudo conducen a la interrupción de estos procesos de enucleación y, por lo tanto, el uso de eritrocitos o sus precursores inmediatos, los eritroblastos, para la transfusión aún no está suficientemente protegido de la posibilidad de formación de tumores. Sin embargo, Bouhassira y sus colegas encontraron que la exposición a corto plazo de células positivas para CD34 a citocinas que favorecen la diferenciación de células madre eritroides, antes de su expansión y posterior proliferación de los progenitores resultantes, produjo un rendimiento de células eritroides de un orden de magnitud mayor que el observado previamente. Lo que es más importante, estos glóbulos rojos tenían las mismas isoformas de globina que las células CD34 positivas utilizadas como fuente [433] [434] . El rendimiento de células eritroides de iPSC o eritrocitos de células madre hematopoyéticas humanas puede aumentar significativamente mediante la supresión del gen SH2B3 o su inactivación mediante la edición de genes utilizando CRISPR / Cas9 [435]

La vía de señalización del receptor de arilo de hidrocarburos (AhR) (que también se ha demostrado que promueve la formación de células cancerosas [436] ) desempeña un papel importante en el desarrollo de células sanguíneas normales. La activación de AhR en progenitores hematopoyéticos humanos (HPS) conduce a una proliferación sin precedentes de HPS, megacariocitos y líneas de células eritroides. [437] .

Ver [438] [439] [440] [441] [442] para una revisión detallada de los métodos para obtener eritrocitos.

Plaquetas

Las plaquetas juegan un papel importante en la prevención de hemorragias en pacientes con trombocitopenia o trombocitemia. Un problema grave para los pacientes después de transfusiones repetidas de plaquetas es el desarrollo de respuestas inmunitarias. Por lo tanto, es de gran importancia para la clínica obtener plaquetas que no contengan antígenos HLA fuera del cuerpo y en medios que no contengan suero. Figueiredo y colaboradores lograron cierto éxito en esta dirección. Utilizando la interferencia de ARN para suprimir la síntesis de β2-microglobulina en células positivas para CD34 , pudieron obtener plaquetas que tenían una reducción del 85 % en los antígenos HLA [443] . Más tarde se pudo obtener plaquetas no inmunogénicas para HLA clase I, que además no activan las células NK [444]

Se ha desarrollado un método para la obtención de plaquetas que consiste en la creación de líneas celulares progenitoras de megacariocitos inmortalizadas estables (imMKCL) a partir de iPSC humanas mediante la sobreexpresión dependiente de doxiciclina de Bmi1 y BCL-XL . Los imMKCL obtenidos se pueden propagar y cultivar durante un período prolongado (4 a 5 meses), incluso después de la crioconservación . El cese de la sobreexpresión de c-MYC, Bmi1 y Bcl-X L (al eliminar la doxiciclina del medio) provocó que estas células produjeran plaquetas CD42b +, que no diferían de las plaquetas sanguíneas en la mayoría de los parámetros [445] .

Un enfoque alternativo para obtener megacariocitos, con un alto rendimiento (3 unidades (2,4 × 10 11 plaquetas por unidad) de plaquetas para transfusión de un millón de células iPSC) y con una pureza superior al 90%, permite el cultivo en un medio sin animal productos (y, por lo tanto, con condiciones predecibles bastante ciertas, lo cual es importante para obtener resultados confiables y reproducibles). Para la reprogramación se utilizó la transducción lentiviral, lo que llevó a la expresión exógena simultánea de tres factores de transcripción: GATA1 , FLI1 y TAL1 [446] .

Para una revisión de los problemas relacionados con la producción de plaquetas, consulte [447] [448]

Células inmunes

Producido por el sistema inmunológico, un tipo especializado de glóbulo blanco conocido como linfocitos T citotóxicos (CTL) es capaz de reconocer marcadores específicos en la superficie de varias células infecciosas o tumorales y destruir estas células dañinas. Por lo tanto, la inmunoterapia con células T específicas de antígeno en el futuro se puede usar para combatir muchos tipos de cáncer e infecciones virales [449] . El cuerpo produce muy pocas de estas células y es muy difícil aislarlas en la cantidad necesaria para la terapia. Un enfoque potencialmente efectivo para obtener estas células para la terapia sería convertir CTL maduros en iPSC que tengan la capacidad de proliferar indefinidamente in vitro, expandir estas iPSC al número deseado y luego diferenciarse nuevamente en CTL maduros [450] [451 ] [ 452] [453] . Un método que combina dos tecnologías promete oportunidades aún mayores: 1. obtener iPSC y convertirlas en células T, y 2. su posterior modificación genética, utilizando la tecnología de construcción de receptores de antígenos quiméricos ( CAR ) [454] , lo que les permite para reconocer células cancerosas dianas para antígenos, en particular para CD19, un antígeno sintetizado por células B malignas [455] . Una tecnología similar podría generar células T que reconozcan PBP2A contra bacterias resistentes a los antibióticos , como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina .

Las células T asesinas naturales invariantes (INKT)  , que pueden servir como puente entre los sistemas inmunitarios innato y adquirido , tienen un gran potencial clínico como adyuvantes para la inmunoterapia contra el cáncer . Aumentan la actividad antitumoral del cuerpo al producir interferón gamma (IFN-γ) [456] . Se ha propuesto un método conceptual para usar células INKT derivadas de iPSC para la terapia del cáncer, que consta de cuatro pasos: (1) aislamiento de un número mínimo de células INKT, (2) reprogramación de estas células INKT en iPSC, (3) propagación de estas iPSC en cultivo y diferenciación de nuevo a células INKT y (4) inyección de células derivadas de INKT en animales de experimentación para la terapia contra el cáncer [457] .

Se construyó una línea iPSC clonal con tres genes editados para expresar: una versión no escindible de alta afinidad del receptor CD16a Fc ; La proteína interleucina (IL)-15 se unió a su receptor de membrana IL-15R y habría sido eliminada de la enzima CD38 , que hidroliza NAD+. Las células asesinas naturales (NK) derivadas de estas iPSC modificadas, llamadas iADAPT , son activas en condiciones en las que las células asesinas naturales normales ya no están activas y, por lo tanto, pueden usarse para tratar eficazmente a pacientes con cáncer avanzado [458] .

Para la terapia, también se pueden usar células dendríticas , que están involucradas en el control de la respuesta de las células T. Una vez inyectados, pueden sobrevivir lo suficiente como para estimular los CTL específicos de antígeno antes de que puedan eliminarse por completo. Las células dendríticas presentadoras de antígenos derivadas de iPSC humanas [459] o por reprogramación directa de fibroblastos [460] pueden servir como una fuente inagotable para la terapia con vacunas .

Las células B son capaces de una transdiferenciación rápida (2-3 días) en macrófagos bajo la influencia del factor de transcripción C/EBPα [461] [462] . Además, la eficiencia de la reprogramación de células B en iPSC utilizando los factores de transcripción Oct4, Sox2, Klf4 y Myc bajo la influencia de C / EBPα aumenta 100 veces y cubre aproximadamente el 95% de la población celular. [463] Mediante el uso de C/EBPα, es posible convertir algunas líneas de células β de linfoma y leucemia humana en células similares a macrófagos que ya no son capaces de continuar la tumorigénesis. [464]

Rejuvenecimiento de las células epiteliales del timo

El timo es un órgano que se encoge significativamente con la edad. Esta reducción es una de las principales razones por las que el sistema inmunitario se vuelve menos eficaz con la edad. Uno de los eslabones centrales en el mecanismo de la involución del timo relacionada con la edad es una disminución en la síntesis del factor de transcripción FOXN1 [465] [466] . Claire Blackburn y sus colegas demostraron que incluso la involución avanzada del timo relacionada con la edad puede revertirse aumentando por la fuerza la actividad de un solo factor de transcripción, FOXN1, en las células epiteliales del timo para promover el rejuvenecimiento, la proliferación y la diferenciación de estas células en un epitelio totalmente funcional [467] . Además, demostraron que la expresión forzada de Foxn1 permite la reprogramación de células de la piel, fibroblastos, en células epiteliales tímicas funcionales. Estas células epiteliales tímicas inducidas por FOXN1 (iTEC) apoyaron el desarrollo in vitro eficiente de líneas celulares CD4 + y CD8 + tímicas . Pero lo más importante, después del trasplante en el riñón del ratón, los iTEC se ensamblaron y formaron un timo completamente organizado y funcional que contenía todos los subtipos de células epiteliales tímicas necesarios para apoyar la diferenciación de las células T, lo que resultó en que el sistema inmunológico del receptor se reabasteciera con nuevas células T. [468] Este descubrimiento puede considerarse el primer ejemplo de órganos en crecimiento a partir de células madre inducidas trasplantadas . En el futuro, este método puede usarse ampliamente para mejorar la función inmunitaria y combatir la inflamación en pacientes mediante el rejuvenecimiento tímico in situ [469] .

Células madre/estromales mesenquimales inducidas (IMSC)

Debido a su capacidad para inducir la inmunosupresión y la capacidad de diferenciarse en muchos tipos de tejidos mesenquimales, las células madre /estromales mesenquimales (MSC) se están investigando intensamente para su uso en el tratamiento del corazón, los riñones, el tejido nervioso, las articulaciones y la regeneración ósea. así como el tratamiento de enfermedades inflamatorias y supresión de reacciones de rechazo durante el trasplante [470] . Las MSC generalmente se obtienen mediante procedimientos dolorosos e invasivos a partir de la médula ósea o la grasa de adultos, con un rendimiento de MSC purificadas tan bajo como 0,001 % - 0,01 % de las células de la médula ósea y 0,05 % del aspirado de liposucción [471] . En la práctica, lo más conveniente es obtener MSC a partir de aspirado de liposucción, mientras se eliminan los adipocitos adultos que han perdido su capacidad de proliferación. Mientras tanto, los adipocitos adultos pueden aislarse fácilmente y desdiferenciarse en las denominadas células adiposas desdiferenciadas (DDAC), que restablecen su capacidad de proliferación y multipotencia [472] . En condiciones de cultivo in vitro adecuadas o entornos in vivo, el DDFA puede dar lugar a células progenitoras adipogénicas, osteogénicas, condrogénicas o miogénicas, así como estimular la neovascularización, es decir, exhibir las mismas propiedades que las MSC de la médula ósea [473] [474] [475 ] [ 476] . En los pacientes de edad avanzada, que son los que más necesitan la reparación de tejidos a través de la terapia celular autóloga, existe una fuerte disminución relacionada con la edad en el número y la calidad de las CMM y los adipocitos con la edad [470] [477] [478] [479] [480 ] . Al mismo tiempo, se sabe que las iPSC pueden obtenerse por rejuvenecimiento celular incluso de personas centenarias [11] . Por lo tanto, las iPSC, que pueden obtenerse mediante la reprogramación de células de tejidos de pacientes y luego propagarse casi ilimitadamente in vitro, pueden convertirse en una fuente conveniente de MSC rejuvenecidas. [481] [482] [483] [484] [485] [486] Como lo muestran los experimentos en ratones con un modelo de enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa , las IMSC jóvenes se pueden usar con éxito para tratamiento incluso medicinalmente -formas refractarias de enfermedades inflamatorias similares [487] .

Chen et al. descubrió que al influir en las iPSC humanas con SB-431542 , es posible obtener rápidamente un cultivo homogéneo de células IMSC, que difieren poco en sus propiedades de las MSC jóvenes. Según los autores del artículo, tales IMSC no tienen la capacidad de formar teratomas y tienen un cariotipo estable y, por lo tanto, pueden usarse para terapia [488] [489] Actualmente, hay pocos datos sobre la eficacia y la duración seguridad a largo plazo de las IMSC obtenidas por este método in vivo. Solo se sabe que las IMSC pueden usarse en la clínica para el tratamiento de la periodontitis [490] [491] y el desarrollo de métodos ortopédicos [492]

La proteína 2MSX2 (muscle segment homeobox 2) desempeña un papel importante en el inicio y la aceleración del programa molecular que conduce a la diferenciación de las IMSC de las iPSC . La eliminación genética de MSX2 afecta la diferenciación de IMSC de iPSC. Cuando se usa un cóctel de moléculas solubles, la expresión ectópica de MSX2 promueve la formación de una población casi homogénea de IMSC completamente funcionales [493] .

Se ha desarrollado un método químico para obtener IMSC a partir de fibroblastos primarios de piel humana utilizando seis inhibidores químicos (SP600125, SB202190, Go6983, Y-27632, PD0325901 y CHIR99021) con la adición de tres factores de crecimiento: factor de crecimiento transformante-β (TGF-β ), los fibroblastos del principal factor de crecimiento (bFGF) y el factor de supresión de la leucemia (LIF). Este cóctel químico convierte los fibroblastos humanos en IMSC en tan solo 6 días con una eficiencia del orden del 30-40 por ciento [494] .

Los cultivos de células madre mesenquimatosas humanas se pueden utilizar in vitro para producir exosomas en masa , que han demostrado ser ideales como vehículo de administración de fármacos [495] [496] [497] [498] y para la administración de factores de transcripción o miARN en células diana. inducir la reprogramación (desdiferenciación, diferenciación o transdiferenciación). [499]

Se han encontrado genes que permiten la identificación exitosa de MSC en todas las fuentes de tejido estudiadas y, por lo tanto, pueden usarse junto con criterios desarrollados previamente [500] como marcadores de células madre. [501] Estos son seis genes: PSMB5 , ​​PSMB1 , PSMD14 , PSMC4 , PSMA1 y PSMD8 . [501] Todos estos genes codifican proteínas involucradas en el complejo de proteasoma , un complejo de múltiples proteínas que descompone las proteínas no deseadas o defectuosas mediante proteólisis. [502]

Células condrogénicas inducidas (ICHC)

El cartílago del tejido conectivo proporciona movimiento de las articulaciones sin fricción. Su degeneración degenerativa finalmente conduce a la pérdida completa de la función articular en las etapas avanzadas de la osteoartritis. El único tipo de célula en el cartílago son los condrocitos rodeados por su matriz extracelular secretada. Actualmente, los investigadores utilizan dos métodos de reparación del cartílago:

  • obtención de condrocitos a partir de células pluripotentes (ESCs/iPSCs) [503] [504] .
  • producción de condrocitos por conversión directa de fibroblastos humanos directamente en células condrogénicas inducidas, evitando la etapa intermedia de células pluripotentes, utilizando tres factores de reprogramación (c-Myc, KLF4 y SOX9) [505] .

La ventaja del primer método es la rápida propagación del cultivo de las células originales. La ventaja del segundo es la ausencia de células pluripotentes en el cultivo que pudieran causar teratoma. Las células obtenidas por reprogramación directa sintetizaron colágeno tipo II. Una vez implantados en la zona afectada, pudieron sobrevivir y participaron en la formación de tejido cartilaginoso en ratones durante al menos cuatro semanas.

Fuentes de células somáticas

Los fibroblastos de piel derivados de biopsias [506] [507] y las células sanguíneas [508] [509] [510] [511] [512] se usan más comúnmente para la reprogramación , pero es más conveniente obtener células somáticas de la orina [513] [514] [515] [516] [517] . Este método no requiere biopsia ni extracción de sangre y, por lo tanto, es inocuo para el paciente. Las células madre de orina tienen la capacidad de diferenciación multipotente. Son capaces de diferenciarse en líneas endoteliales, osteogénicas, condrogénicas, adipogénicas, miogénicas esqueléticas y neurogénicas sin formar teratomas. [518] [519] . Por lo tanto, su memoria epigenética es adecuada para la reprogramación en iPSC. Sin embargo, hay pocas células en la orina, la eficiencia de su conversión en células madre es baja, mientras que el riesgo de contaminación bacteriana es mayor en comparación con otras fuentes de células [520] .

Otra fuente prometedora de células para la reprogramación son las células madre mesenquimales derivadas de los folículos pilosos humanos. [521] y queratinocitos [522]

El origen de las células somáticas utilizadas para la reprogramación puede influir en la eficiencia de la reprogramación [523] [524] , las propiedades funcionales de las células madre inducidas resultantes [525] y la capacidad de formar tumores [526] .

Las iPSC conservan la memoria epigenética de los tejidos de los que se originaron, y esto afecta su capacidad para dirigir la diferenciación [452] [525] [527] [528] [529] [530] [531] [532] La memoria epigenética residual no es necesariamente manifestadas en la etapa de pluripotencia, las iPSC obtenidas de diferentes tejidos tienen la morfología adecuada, en ellas están activos genes característicos de la pluripotencia y son capaces de diferenciarse en los tejidos de las tres capas embrionarias tanto in vitro como in vivo [533] . Sin embargo, esta memoria epigenética puede surgir más tarde, durante la rediferenciación en tipos de células específicas, lo que requiere la activación de loci que retienen elementos de la memoria epigenética residual. [452] [525] [527] [528] [529] [530]

Medio de cultivo para células madre pluripotentes libre de células nodrizas y suero

Las llamadas células alimentadoras y el suero embrionario bovino (FBS) se usan comúnmente para cultivar células madre pluripotentes humanas. Ambos son productos de origen animal y pueden cambiar las propiedades de un lote a otro, lo que dificulta la estandarización de las condiciones. Además, el cultivo de células madre sobre células de otra persona o animales crea el riesgo de contaminación con microorganismos patógenos, que pueden convertirse en una fuente de enfermedad para el paciente después de la terapia celular. [534] . Por lo tanto, los componentes derivados de animales requieren un control de calidad costoso y su ausencia de patógenos , poliamina oxidasa y antígenos [535] . Se utilizan varios andamios para reemplazar las células nodrizas, como: Matrigel, CELLstart, proteínas recombinantes y polímeros sintéticos como Synthemax (consulte el artículo de revisión [536] [537] [538]) .

Se sabe que la proteína trimérica laminina juega un papel importante en la adhesión celular entre sí y con la matriz extracelular . Se descubrió que laminina-511, llamada así porque contiene cadenas α5, β1 y γ1 [539] , cuando se aplica en el fondo de una placa de Petri , puede mantener un cultivo estable de ESC o iPSC [540] . En base a este descubrimiento, se desarrolló un procedimiento estándar para el cultivo a largo plazo de ESC e iPSC humanas en placas recubiertas con rLN511E8, un fragmento recombinante de laminina-511, y con medio StemFit™ sin suero [536] . Una técnica similar, pero utilizando laminina-521 y E-cadherina, permitió clonar células madre embrionarias in vitro sin necesidad de utilizar inhibidores de ROCK ( proteína quinasa asociada a Rho ) [541] .  Sería interesante aplicarlo también a IPSC.

También se está desarrollando un sustrato de nanotubos de carbono muy barato. Permitirá el crecimiento y la diferenciación de células madre a escala industrial. Según los autores de la invención, al cambiar las condiciones de fabricación de este sustrato, es posible cambiar sus propiedades de tal manera que afectará la capacidad de adherencia de las células cultivadas, su proliferación y la morfología de la célula formada. colonias [542]

Para el cultivo 3D , se utilizan mucho los hidrogeles , como por ejemplo, el hidrogel para la obtención de cardiomiocitos en una etapa [543]

Se ha desarrollado un medio de cóctel CEPT que consta de cuatro moléculas pequeñas: cromano 1 ( inhibidor de ROCK ) [544] , emricasan ( inhibidor de caspasa ) [545] , trans -ISRIB . [546] y poliaminas como la espermina , que mejora la viabilidad de las células madre pluripotentes humanas, protege las células durante el cultivo y la criopreservación , y promueve la diferenciación in vitro y la formación de organoides [547]

Métodos para administrar factores de reprogramación al núcleo

Los métodos de administración pueden dividirse en virales y no virales, así como aquellos asociados con la integración de vectores que llevan factores de reprogramación en el genoma y actúan sin integración [548] [549] .

(Los iconos indican las propiedades del vector correspondiente: (+) - se produce la integración genómica; (±) - se produce la integración, pero muy raramente; (-) - el vector no se integra; (tr) - después de la integración, la construcción del vector debe eliminarse por transposasa).

Entrega por virus

Muy a menudo, los sistemas de vectores virales se utilizan para la entrega. Los virus utilizan su mecanismo innato de infección celular, lo que les permite administrar e introducir un casete de genes necesarios para la expresión de factores de reprogramación. Los virus para la administración de genes suelen utilizarse:

  • Retrovirus (+). Contienen una molécula de ARN monocatenario como genoma. Por medio de la transcripción inversa, se sintetiza un ADN de doble cadena lineal sobre el ARN del virus, que luego se integra en el ADN de doble cadena del genoma de la célula huésped. Se ha descrito un método para la reprogramación eficiente de células humanas en iPSC utilizando un solo vector que contiene cuatro TF en combinación con un cóctel que contiene tres moléculas pequeñas [550] . Se dan recetas de métodos similares [551] .
  • Lentivirus (+). Son una subclase de retrovirus. A diferencia de los vectores retrovirales, los vectores lentivirales pueden infectar no solo células en división, sino también células diferenciadas terminalmente en reposo [552] [553] [554] . El casete policistrónico extraíble STEMCCA, que es un vector lentiviral de reprogramación extirpado por Cre-recombinase , permite la reprogramación sin transgén de fibroblastos de piel humana adulta en iPSC [555] .
  • El virus Sendai (-) es un virus de ARN monocatenario de la familia Paramyxoviridae [556] [557] . El virus Sendai se considera inofensivo porque su material genético no se incorpora al ADN de la célula y es bastante fácil deshacerse de él incubando el cultivo celular a temperaturas elevadas. El virus muere por el calor, mientras que las células en transformación no resultan dañadas por dicho tratamiento [558] . Para obtener iPSC por este método, se pueden usar kits listos para usar [559] . A diferencia de los vectores episomales y retrovirales, la reprogramación con el virus Sendai aún no ha permitido detectar clones defectuosos incapaces de diferenciarse [560] . Para obtener una descripción del método, consulte [561] .
  • El virus de la encefalitis equina venezolana (EEV) (-), en el que se han eliminado las proteínas estructurales pero aún están presentes las proteínas no estructurales, [3] permite cuatro factores de reprogramación (OCT4, KLF4, SOX2 y c-MYC o GLIS1) .
  • Adenovirus no integrantes (±) [562] . Según algunos autores, el casete del vector, una vez que se ha logrado la reprogramación, se puede eliminar mediante transfección con la recombinasa de ARNm Cre [563] , que supuestamente permite combinar la alta eficiencia de la entrega viral con las ventajas de las células reprogramadas libres de residuos transgénicos que pueden causar transformación maligna.

Entrega a través de un vector viral adenoasociado en el exosoma

Un vector viral adenoasociado (AAV) se puede asociar con exosomas (exo-AAV) si el vector se aísla del medio de cultivo de las células productoras. Este vector es más resistente a los anticuerpos neutralizantes en comparación con el AAV estándar. Es más eficiente para la transfección in vivo [564] [565]

Vectores de entrega no virales

Comparados con los vectores virales, los vectores no virales son potencialmente menos inmunogénicos y relativamente más fáciles de usar en la clínica.

Un enfoque no viral es la entrega intracelular directa de ARNm sintético (-) que codifica los cuatro factores canónicos de Yamanaka: KLF4, c-MYC, OCT4 y SOX2. El método permite lograr una alta eficiencia de reprogramación, pero es técnicamente complicado y depende en gran medida de la calidad de los reactivos [566] . Recientemente se ha modificado [567] , lo que ha permitido reducir la duración del proceso y el número de reactivos necesarios. Aún más económico en términos de costo de reprogramación es el método de obtención de iPSC y su posterior diferenciación utilizando un dispositivo microfluídico en volúmenes que no exceden un microlitro y 50 veces más eficiente que la reprogramación tradicional al entregar ARNm sintéticos que codifican factores de transcripción [568] [569 ] .

Para la reprogramación in vivo, la entrega de ARNm utilizando oligos (carbonato-b-α-amino ésteres) bajo el nombre general de CART (transportadores liberables que alteran la carga), cationes que forman un complejo con el ARNm, lo protegen y lo entregan a la célula, es obviamente adecuado [570]

La reprogramación de células musculares de renacuajo de Xenopus en células indiferenciadas se puede lograr in vivo con (±) ADN de ratón que codifica Oct4, Sox2 y Klf4 en condiciones propicias para la regeneración. [571]

Un método atractivo de administración de genes no virales que le permite integrar efectivamente el ADN deseado en el genoma de varias células es el uso de transposones  , estructuras complejas que contienen fragmentos discretos de ADN que tienen la capacidad de cambiar su ubicación en el genoma a través de la mecanismo de transposición (inserción), obligándolo a encenderse oa la inversa abandonar una determinada parte del genoma. El transposón consta de segmentos de inserción de ADN que pueden moverse como un todo, capturando los genes que se encuentran entre ellos. Se han descrito varios sistemas de transposones que son adecuados para transportar genes a células de mamíferos. Estos son La Bella Durmiente - La Bella Durmiente (SB), SB100X y Tol2 y PiggyBac (PB). Se han desarrollado métodos eficientes para obtener iPSC de ratón y humano mediante la introducción de vectores basados ​​en PiggyBac ( [573][572]tr) [10] , que redujo la duración de la reprogramación a 4-12 días y elevó su eficiencia a un nivel comparable a los métodos de transferencia nuclear y fusión celular.

Sistemas de vectores basados ​​en plásmidos episomales (±). La reprogramación basada en el uso de plásmidos episomales se considera la más eficaz y segura, ya que no requiere la integración de transgenes en el genoma [111] [574] [575] . Sin embargo, inicialmente la eficiencia de la reprogramación por este método fue extremadamente baja (menos del 0,0002%). El uso de una combinación de plásmidos que codifican OCT3/4, SOX2, KLF4, L-MYC, LIN28 y ARN de interferencia pequeño para inhibir el gen TP53 que codifica la proteína p53 (un supresor de tumores que inhibe la reprogramación) en combinación con el antígeno nuclear de Epstein-Barr 1 ( [509](EBV) necesaria para la amplificación de vectores episomalesvirus de Epstein-BarrEBNA1), que es una proteína [576 ] [577] ) y un promotor del virus de la encefalomiocarditis (CMV) permanentemente activo. [578]

Las proteínas recombinantes (-) son proteínas de penetración nuclear producidas por recombinación (en este caso, al agregar la secuencia que codifica el dominio de transducción de poliarginina [579] [580] a los genes de cuatro factores de reprogramación: Oct4, Sox2, Klf4 y C- Myc, en la región correspondiente a su secuencia C-terminal y, además, un promotor constantemente activo del virus de la encefalomiocarditis) con la síntesis posterior de estas proteínas en cuerpos de inclusión de la bacteria E. coli [12] . Las proteínas recombinantes aisladas de E. coli y purificadas se utilizan para la reprogramación sin integración. La eficacia de la reprogramación con la ayuda de proteínas recombinantes es insignificante, pero puede aumentar significativamente en la inflamación causada por poli I:C (análogo sintético de ARN de doble cadena) [13] .

Células pluripotentes inducidas químicamente (CIPSC)

Usando exclusivamente moléculas pequeñas para la reprogramación, los científicos chinos Dan Hongkui y sus colegas demostraron que los "genes maestros" endógenos son suficientes para reprogramar las células. Indujeron un estado pluripotente en células adultas de ratón usando siete compuestos de molécula pequeña [4] [581] . La eficacia del método resultó ser bastante alta: fue capaz de convertir el 0,2% de las células de tejido adulto en iPSC, lo que es comparable a los resultados obtenidos utilizando "genes maestros" exógenos entregados por vectores virales. Los autores señalan que los CiPSC derivados de ratones fueron "100 % viables y saludables durante al menos 6 meses de seguimiento". Estos siete compuestos de bajo peso molecular incluyen:

  • El ácido valproico  , un ácido graso de cadena ramificada e inhibidor de la histona desacetilasa [582] , aumenta la eficiencia de la reprogramación de fibroblastos embrionarios de ratón somáticos (alrededor de 100 veces), promoviendo la activación de genes de pluripotencia y la represión de genes de diferenciación lineal [198] [ 583] .
  • Inhibidor de GSK3 quinasa de síntesis de glucógeno 3 (CHIR) (para obtener detalles, consulte [584] [585] ). La inhibición de GSK3 mimetiza la activación de la vía de señalización Wnt , por lo que la β-catenina, evitando su degradación, entra en el núcleo, donde activa la síntesis de la subunidad enzimática de la telomerasa (TERT) [586] ;
  • inhibidor del factor de crecimiento transformante beta (E-616452). Un inhibidor de molécula pequeña de la señalización de TGF-[beta] reemplaza a Sox2 durante la reprogramación mediante la activación de Nanog [587] [588] ;
  • el inhibidor de la monoaminooxidasa , el antidepresivo tranilcipromina , también es al mismo tiempo un inhibidor de la desmetilasa, que elimina selectivamente los grupos metilo de la lisina en la posición Lys4 o Lys9 de la histona H3 . Al actuar sobre la cromatina, la tranilcipromina provoca un aumento global de la metilación de H3K4 [589] y, como consecuencia, la desrepresión génica [590] [591] . Los inhibidores de la desmetilasa también tienen la capacidad de suprimir la proliferación celular excesiva y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de tumores cancerosos [592]
  • Forskolin (forskolin): un fármaco que activa la adenilato ciclasa  , una enzima que cataliza la conversión de ATP en AMPc ;
  • un inhibidor de la S-adenosilhomocisteína hidrolasa (llamada 3-deazaneplanocina (DZNep)), una sustancia que provoca la destrucción del complejo represor polycomb PRC2 e inhibe la metilación de las histonas [593] .
  • PD-0325901 es un inhibidor sintético altamente selectivo y potente de la proteína quinasa MEK [594] [595] activada por mitógeno , que fosforila selectivamente los residuos de serina/treonina y tirosina en el bucle de activación de sus sustratos. PD-0325901 se está probando como medicamento contra el cáncer.

En la revisión de Jang y Williams se pueden encontrar métodos y composiciones de "cócteles" de moléculas pequeñas para la acción química sobre el tejido muscular con el fin de activar los procesos de formación de células cardíacas, esqueléticas y musculares lisas funcionales y la regeneración in situ de tejidos dañados. . [287] Los mecanismos de acción de las moléculas pequeñas durante la reprogramación se pueden encontrar en las revisiones [596] [597] .

Reprogramación directa de fibroblastos a través de la etapa XEN universal

En 2015, se mejoró el sistema de reprogramación química, dividido en tres etapas utilizando diferentes "cócteles" en diferentes etapas. Se han encontrado nuevas moléculas pequeñas. Esto hizo posible aumentar el rendimiento de las células reprogramadas en casi 1000 veces [598] . Resultó que, dado que la etapa inicial de la reprogramación química coloca a las células de fibroblastos en un estado estable similar al XEN (endodermo extraembrionario), que es el mismo para la reprogramación directa de fibroblastos en varias células, estas células similares a XEN (que pueden ser propagada) puede servir como una plataforma universal para crear varios tipos de células deseadas [599] .

Se ha encontrado que la principal barrera para la reprogramación química es la vía JNK , cuya inhibición es necesaria para suprimir las vías proinflamatorias que interfieren con la inducción de la plasticidad celular y el programa de regeneración de extremidades tipo ajolote [600] . No es coincidencia que la vía de señalización de la quinasa N-terminal (JNK) c-Jun conservada evolutivamente sea un determinante genético importante del control de la longevidad [601]

Colorante para la detección de células pluripotentes humanas

La terapia segura con células madre inducidas requiere métodos simples para detectar y destruir células madre no diferenciadas. Para ello, se utilizan ampliamente los anticuerpos SSEA-4 y SSEA-5, así como los anticuerpos frente a antígenos: el anticuerpo TRA-1-60 [602] frente a la glicoproteína transmembrana podocalixina , Oct3 /Oct4 y Nanog. Estas sustancias, como la mayoría de las proteínas, son caras y se echan a perder rápidamente. Un reactivo mucho más estable y barato capaz de distinguir las células madre pluripotentes de las células diferenciadas resultó ser el colorante fluorescente KP-1 (Kyoto probe 1), que tiñe selectivamente la aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) en las mitocondrias. Esta selectividad de KP-1 depende de la capacidad de la mitocondria para eliminarla utilizando las proteínas de transporte de resistencia a múltiples fármacos ABCB1 y ABCG2, cuya expresión se suprime en las células pluripotentes humanas y se induce después de la diferenciación [603] .

Tecnología fotodinámica para eliminar iPSCs

La capacidad de las células pluripotentes, y en particular de las iPSC, para teñir selectivamente con colorante rojo CD1 se puede utilizar para eliminarlas selectivamente del medio de incubación mediante el tratamiento con luz fotodinámica de las iPSC no diferenciadas restantes después de su diferenciación en células somáticas. Esta sencilla tecnología de pretratamiento puede reducir drásticamente el riesgo de tumores similares a teratomas tras el trasplante de células derivadas de iPSC [604] . También se ha desarrollado una variación de esta tecnología. Para ello, se combinó la sonda fluorescente KP-1 (Kyoto probe 1) (que es excretada por las células normales mediante las proteínas ABCB1 y ABCG2, cuya síntesis se suprime en las iPSC) con el fármaco anticancerígeno SN38. La preparación resultante, denominada "conjugado 17", elimina por completo las iPSC no diferenciadas restantes en 72 horas [605] [606]

Tecnología química de eliminación de iPSC

Los fosfo-D-péptidos sintéticos se pueden utilizar para deshacerse de las células pluripotentes, lo que puede provocar la formación de terratomas, ya que se sabe que las fosfatasas alcalinas se sobreexpresan en la superficie de las iPSC, lo que provoca la desfosforilación de los fosfo-D-péptidos en péptidos hidrófobos. que provocan la muerte celular por agregación [607 ] .

También es posible eliminar las células pluripotentes con Brequinar ( DuP -785), que actúa como un potente y selectivo inhibidor de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa . Bloquea la síntesis de nucleótidos a base de pirimidina en el cuerpo y, por lo tanto, inhibe el crecimiento celular. En experimentos con células madre pluripotentes de ratón, resultó que brekinar provoca la detención del ciclo celular, la muerte de las células madre, mientras que es menos tóxico con respecto a las células madre específicas de tejido normal y las células de diferenciación. [608]

Otra forma de eliminar iPSCs se basa en el uso de diaminas de ácido salicílico . [609]

Perspectivas para el estudio de células madre inducidas para la medicina

El Premio Nobel de Medicina de 2012 fue otorgado a John Gordon y Xingya Yamanaka en una clara evidencia de la importancia de las células madre inducidas para la medicina del futuro y para toda la humanidad [610] [611] . Shinya Yamanaka decidió gastar la mayor parte del Premio Nobel, así como del Medical Breakthrough Prize de 3 millones de dólares que recibió en 2013, en el desarrollo de su investigación. Actualmente, las células madre inducidas se utilizan principalmente para modelar enfermedades, cribar (selección selectiva) de fármacos y probar la toxicidad de diversos fármacos. Sin embargo, en los próximos años se iniciará su uso a gran escala para la terapia celular y el cultivo de órganos y sus “repuestos” para trasplante [155] [612] [613] [614] .

Véase también

Notas

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Literatura

Enlaces

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