Leucemia mieloide aguda

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Leucemia mieloide aguda

Frotis de médula ósea en la leucemia mieloide aguda. Las flechas indican los cuerpos de Auer .
CIE-11 2A60.3Z
CIE-10 C92.0 _
MKB-10-KM C92.0 y C92.00
CIE-9 205.0
MKB-9-KM 205.0 [1] [2] y 205.00 [2]
CIE-O M9861 /3
OMIM 602439
EnfermedadesDB 203
Medline Plus 000542
Medicina electrónica medio/34 
Malla D015470
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La leucemia mieloide aguda (también AML , leucemia no linfoblástica aguda , leucemia mielógena aguda ) es un tumor maligno del germen sanguíneo mieloide, en el que los glóbulos blancos alterados se multiplican rápidamente . Al acumularse en la médula ósea , inhiben el crecimiento de las células sanguíneas normales, lo que da como resultado una disminución en la cantidad de glóbulos rojos , plaquetas y glóbulos blancos normales . La enfermedad se manifiesta por fatiga, dificultad para respirar, lesiones cutáneas menores frecuentes, aumento del sangrado e infecciones frecuentes. Hasta el momento se desconoce la causa exacta de la enfermedad, pero se han identificado algunos factores de riesgo para su aparición. La LMA es una enfermedad aguda que se desarrolla rápidamente y, sin tratamiento, conduce a la muerte del paciente en unos pocos meses, a veces semanas.

Es el tipo más común de leucemia aguda en adultos y su incidencia aumenta con la edad. Si bien la leucemia mieloide aguda es relativamente poco frecuente (representa solo el 1,2 % de las muertes por tumores malignos en los Estados Unidos [3]) , se espera que aumente a medida que la población envejece.

Hay varias variedades de AML, el tratamiento y el pronóstico para ellas es diferente. La tasa de supervivencia a cinco años oscila entre el 15 % y el 70 %, y la tasa de remisión varía del 78 % al 33 %, según el subtipo de la enfermedad. Al inicio, la AML se trata con medicamentos de quimioterapia para lograr la remisión ; luego se puede administrar quimioterapia de apoyo o se realiza un trasplante de células madre hematopoyéticas . Estudios recientes a nivel genético han hecho posible desarrollar pruebas que pueden determinar con precisión la probabilidad de supervivencia de un paciente y la eficacia de un fármaco en particular para un caso individual de AML.

Clasificación

Los esquemas de clasificación más utilizados para la AML son el sistema franco-estadounidense-británico (FAB) de larga data y el sistema más moderno de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Clasificación de la leucemia mieloide aguda según el Sistema Mundial de Salud

El sistema de clasificación de la OMS para la leucemia mieloide aguda se desarrolló teniendo en cuenta el sistema FAB y tiene como objetivo una aplicación clínica más eficaz y tiene en cuenta los signos más pronósticos de la enfermedad. Cada uno de los tipos (categorías) de AML según la clasificación de la OMS incluye varias subespecies (subcategorías) de carácter descriptivo que son de interés para hematólogos y oncólogos ; sin embargo, la mayor parte de la información clínicamente importante en la clasificación de la OMS está vinculada a través de la distribución a los subtipos que se enumeran a continuación.

Subtipos de leucemia mieloide aguda según la clasificación de la OMS: [4]

nombre de la subespecie Descripción CIE-O
LMA con cambios genéticos característicos Incluye: Varios
LMA con cambios relacionados con mielodisplasia Este subtipo incluye pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o enfermedad mieloproliferativa (MPD) previos o con cambios citogenéticos característicos. Este subtipo de AML es más común en los ancianos y tiene un mal pronóstico.

Incluye AML con los siguientes cambios:

M9895 /3
AML y SMD asociados con tratamiento previo Esta subespecie de AML incluye pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia que desarrollan AML o MDS. Con estas leucemias, puede haber cambios característicos en los cromosomas, el pronóstico para ellos suele ser peor. M9920 /3
sarcoma mieloide Esta subespecie incluye pacientes con sarcoma mieloide.
Trastornos mieloproliferativos asociados con el síndrome de Down Esta subespecie incluye pacientes con afecciones mieloproliferativas a corto plazo (transitorias) asociadas con el síndrome de Down y AML asociada con el síndrome de Down.
Tumor de células dendríticas plasmocitoides blásticas Esta subespecie incluye pacientes con tumores de células dendríticas blásticas.
AML que no se ajusta a las características de los subtipos enumerados Incluye subtipos de AML no enumerados anteriormente, que incluyen: M9861 /3

Hay subespecies de leucemia aguda en las que los leucocitos alterados no pueden identificarse como linfocitos o granulocitos, o cuando están presentes células malignas de ambos linajes. Estas leucemias a veces se denominan leucemias agudas bifenotípicas .

Clasificación franco-estadounidense-británica

El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) divide la AML en 9 subtipos, de M0 a M8, según los tipos de células precursoras de leucocitos y el grado de madurez de las células alteradas. La definición de células malignas se realiza sobre la base de signos externos con microscopía óptica y/o citogenéticamente, revelando cambios en los cromosomas que subyacen a las anomalías. Los diferentes subtipos de AML tienen diferentes pronósticos y respuestas al tratamiento. A pesar de las ventajas de la clasificación de la OMS, el sistema FAB todavía se usa ampliamente. Según FAB, hay nueve subtipos de AML.

Subespecie Nombre Cambios citogenéticos
M0 leucemia mieloide aguda mínimamente diferenciada
M1 leucemia mieloide aguda sin maduración
M2 leucemia mieloide aguda con maduración t(8;21)(q22;q22), t(6;9)
M3 leucemia promielocítica aguda (LPA) t(15;17)
M4 leucemia mielomonocítica aguda inv(16)(p13q22), del(16q)
M4eo leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia en la médula ósea inversión(16), t(16;16)
M5 leucemia monoblástica aguda (M5a) o leucemia monocítica aguda (M5b) del(11q), t(9;11), t(11;19)
M6 leucemias eritroides agudas , incluida la eritroleucemia aguda (M6a), la leucemia eritroide pura aguda muy rara (M6b) y la eritroleucemia mixta aguda y la leucemia eritroide pura (M6c)
M7 leucemia megacarioblástica aguda t(1;22)
M8 leucemia basófila aguda

Fenotipos inusuales en la leucemia mieloide aguda

Los subtipos morfológicos de AML incluyen muchos subtipos excepcionalmente raros que no están incluidos en la clasificación FAB. Todas ellas, a excepción de la leucemia aguda de células dendríticas mieloides , están incluidas en la clasificación de la OMS. La siguiente lista enumera estos subtipos.

Manifestaciones de la leucemia mieloide aguda

La mayoría de los síntomas de la AML son causados ​​por el reemplazo de células sanguíneas normales con células leucémicas. La formación insuficiente de leucocitos provoca una alta susceptibilidad del paciente a las infecciones; a pesar de que las células leucémicas provienen de los precursores de los leucocitos, carecen de la capacidad de resistir las infecciones. [5] La disminución del recuento de glóbulos rojos ( anemia ) puede causar fatiga, palidez y dificultad para respirar. La falta de plaquetas puede provocar daños leves en la piel y un aumento del sangrado.

Los primeros signos de AML suelen ser vagos e inespecíficos, y pueden parecerse a los de la gripe u otras enfermedades comunes. Algunos síntomas comunes de la AML son: fiebre , fatiga , pérdida de peso o pérdida del apetito , dificultad para respirar , anemia, mayor daño y sangrado en la piel y las membranas mucosas, petequias (manchas planas del tamaño de una cabeza de alfiler dentro de la piel en el lugar del sangrado) , hematomas , dolor de huesos y articulaciones, e infecciones persistentes o frecuentes . [5]

En la AML, puede haber un agrandamiento del bazo , pero generalmente es menor y asintomático . El agrandamiento de los ganglios linfáticos es poco común en la AML, a diferencia de la leucemia linfoblástica aguda . En el 10% de los casos, los cambios en la piel se desarrollan en forma de leucemia cutánea . Ocasionalmente, la AML se presenta como el Síndrome de Sweet , también conocido como síndrome paraneoplásico  : inflamación de la piel alrededor de las áreas afectadas por el cloroma. [5]

Algunos pacientes con AML desarrollan encías inflamadas debido a la infiltración de tejidos con células leucémicas. En ocasiones, el primer signo de leucemia es el cloroma, una masa leucémica densa fuera de la médula ósea . A veces, la enfermedad es asintomática y la leucemia se detecta mediante un análisis de sangre general durante un examen de rutina. [6]

Razones

Se han identificado varios factores que contribuyen a la aparición de AML: otros trastornos del sistema hematopoyético, exposición a sustancias nocivas, radiación ionizante e influencia genética.

Pre-leucemia

"Los trastornos hematopoyéticos preleucémicos, como el síndrome mielodisplásico o el síndrome mieloproliferativo, pueden conducir a la AML; la probabilidad de la enfermedad depende de la forma del síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo. [7]

Exposición a productos químicos

La quimioterapia antitumoral , especialmente con agentes alquilantes , puede aumentar la probabilidad de aparición tardía de LMA. La probabilidad más alta de la enfermedad cae en 3-5 años después de la quimioterapia. [8] Otros medicamentos de quimioterapia, especialmente epipodofilotoxinas y antraciclinas , también se han relacionado con leucemias posquimioterapéuticas. las leucemias de este tipo a menudo se explican por cambios específicos en los cromosomas de las células leucémicas. [9]

La exposición ocupacional al benceno y otros solventes orgánicos aromáticos como posible causa de AML sigue siendo controvertida. El benceno y muchos de sus derivados exhiben propiedades cancerígenas in vitro . Algunos datos de observación respaldan la posibilidad de que la exposición ocupacional a estas sustancias influya en la probabilidad de desarrollar AML, pero otros estudios confirman que si existe tal riesgo, entonces es solo un factor adicional. [10] [11]

Radiación ionizante

La exposición a la radiación ionizante aumenta la probabilidad de desarrollar AML. Los sobrevivientes de los bombardeos atómicos de Hiroshima y Nagasaki tienen una mayor incidencia de LMA, [12] al igual que los radiólogos que recibieron altas dosis de rayos X en un momento en que las medidas de protección radiológica eran insuficientes. [13]

Factores genéticos

Probablemente existe una mayor probabilidad hereditaria de LMA. Hay una gran cantidad de informes de muchos casos familiares de AML, cuando la incidencia superó el promedio. [14] [15] [16] [17] Los parientes cercanos tienen tres veces más probabilidades de desarrollar LMA. [Dieciocho]

Varias condiciones congénitas pueden aumentar la probabilidad de LMA. En la mayoría de los casos, se trata del síndrome de Down , en el que la probabilidad de AML aumenta entre 10 y 18 veces. [19]

Diagnósticos

Los cambios en la proporción de elementos celulares en el análisis de sangre general  son lo primero que sugiere la posibilidad de AML. La más común es la leucocitosis : un aumento en el número total de leucocitos, a veces con la aparición de formas blásticas (inmaduras), pero sucede que la LMA se manifiesta por una disminución aislada de plaquetas, eritrocitos y el número de leucocitos puede incluso ser reducida (leucopenia) . [20] Se puede hacer un diagnóstico provisional de LMA si se detectan formas blásticas de leucocitos en frotis de sangre periférica, pero se deben detectar los cambios apropiados en el análisis de la biopsia por aspiración de médula ósea para un diagnóstico definitivo .

La médula ósea y la sangre se examinan mediante microscopía óptica y citometría de flujo para establecer el diagnóstico y diferenciar la AML de otras leucemias, como la leucemia linfoblástica aguda , y para aclarar el subtipo de AML. Una muestra de sangre o médula ósea generalmente se analiza para detectar la presencia de translocaciones cromosómicas mediante métodos citogenéticos convencionales o mediante hibridación fluorescente in situ . También se llevan a cabo estudios genéticos para identificar mutaciones características que pueden afectar el resultado de la enfermedad, por ejemplo, en FLT3 , en nucleoplasmina o en KIT . [21]

Las tinciones citoquímicas para frotis de sangre y médula ósea están demostrando ser muy útiles en el diagnóstico diferencial de AML y ALL , así como para distinguir los subtipos de AML. La combinación de mieloperoxidasa o tinción negra de Sudán y una tinción de esterasa no específica proporciona la información deseada en la mayoría de los casos. Las pruebas de mieloperoxidasa o del negro sudanés son las más útiles para establecer el diagnóstico de LMA y diferenciarla de la LLA. El colorante de esterasa no específico se usa para el componente monocítico de las leucemias mielógenas agudas y para la diferenciación de la leucemia monoblástica inmadura de la LLA. [cuatro]

El diagnóstico y la clasificación de la AML pueden ser desafiantes y deben ser manejados por un hematopatólogo o hematólogo calificado . En casos obvios, la presencia de algunos rasgos morfológicos característicos, como cuerpos de Auer , o resultados de citometría de flujo específicos de AML, hacen posible separar de manera confiable la AML de otras leucemias; sin embargo, en ausencia de tales signos obvios, el diagnóstico es significativamente complicado. [22]

Según los criterios de clasificación ampliamente utilizados de la OMS, el diagnóstico de LMA se establece si se demuestra que más del 20% de las células de la sangre y/o la médula ósea son mieloblastos . [23] La AML debe diferenciarse cuidadosamente de las llamadas condiciones preleucémicas, en particular del síndrome mielodisplásico o el síndrome mieloproliferativo , que se tratan de manera diferente.

Debido a que la leucemia promielocítica aguda (APL), que requiere un tratamiento único, responde tan bien, es importante confirmar o rechazar rápidamente este subtipo de leucemia. Para ello se suele utilizar hibridación fluorescente in situ realizada en sangre o médula ósea, ya que detecta fácilmente una translocación cromosómica (t[15;17]) específica de ALI. [24]

Fisiopatología

Las células malignas en la AML son mieloblastos . En la hematopoyesis normal , los mieloblastos son precursores inmaduros de los leucocitos mieloides ; los mieloblastos normales maduran gradualmente hasta convertirse en leucocitos normales. Sin embargo, en la AML, los cambios genéticos se acumulan en uno de los mieloblastos, que "congelan" la célula en un estado inmaduro, deteniendo el proceso de diferenciación celular . [25] Por sí sola, tal mutación no causa leucemia, pero cuando la "detención de la diferenciación" se combina con otras mutaciones que conducen a la pérdida del control genético sobre el crecimiento celular , el resultado es la reproducción descontrolada de un clon celular inmaduro que determina la esencia clínica de la LMA. [26]

La gran diversidad y heterogeneidad genética de la AML se deriva del hecho de que la transformación leucémica puede ocurrir en múltiples etapas de diferenciación celular. [27] Los esquemas de clasificación modernos para la AML reconocen el hecho de que las propiedades y el comportamiento de las células leucémicas, así como el curso de la leucemia, dependen de la etapa en la que se detiene la diferenciación.

Se encuentran anomalías citogenéticas específicas en muchos pacientes con AML. Los tipos de cambios cromosómicos suelen ser significativos desde el punto de vista pronóstico . [28] Las translocaciones cromosómicas codifican la síntesis de proteínas híbridas , con mayor frecuencia factores de transcripción ( proteínas auxiliares  ), ayudantes de las ARN polimerasas , cuyas propiedades alteradas pueden provocar una interrupción de la diferenciación. [29] Por ejemplo, en la leucemia promielocítica aguda , la translocación t(15; 17) induce la síntesis de la proteína de fusión PML-RARα , que se une al receptor de ácido retinoico en los promotores de algunos genes específicos de células mieloides y detiene la diferenciación. en estas celdas. [treinta]

Las manifestaciones clínicas y los síntomas de la AML ocurren porque, al multiplicarse, las células del clon leucémico interfieren con la actividad de las células normales y tienden a expulsarlas de la médula ósea. [31] Esto da como resultado neutropenia , anemia y trombocitopenia . Muy a menudo, los síntomas de la AML están determinados por una deficiencia de células sanguíneas normales. En raras ocasiones , los pacientes desarrollan cloromas  , tumores sólidos de células leucémicas fuera de la médula ósea, que pueden causar diferentes síntomas según la ubicación del cloroma. [5]

Tratamiento

El tratamiento de la LMA consiste principalmente en quimioterapia, y se divide en dos etapas: tratamiento de inducción y post-remisión (o consolidación). El objetivo de la terapia de inducción es lograr la remisión completa al reducir la cantidad de células leucémicas a un nivel indetectable; el propósito de la terapia de consolidación es eliminar lo residual, no detectado por los métodos modernos, los restos de la enfermedad y la cura. [32]

Inducción

Para todos los subtipos de AML excepto FAB M3, la quimioterapia de inducción con citarabina y un antibiótico de antraciclina (p. ej., daunorrubicina o idarrubicina ) se usa comúnmente. [33] Este método de quimioterapia de inducción se conoce como " 7+3 ". El nombre proviene del hecho de que este régimen proporciona 7 días de infusión continua de citarabina , con un bolo de antibiótico de antraciclina administrado simultáneamente durante los primeros tres días. Con este método de tratamiento, la remisión ocurre en casi el 70 % de los pacientes con AML. [34] Se pueden usar otros tratamientos de inducción, incluidos FLAG , DAT , ADE y similares, o monoterapia con citarabina en dosis altas o tratamiento con medicamentos bajo investigación. [35] [36] Debido a los efectos tóxicos del tratamiento, incluida la supresión mieloide y un mayor riesgo de complicaciones infecciosas, en pacientes muy ancianos no se ofrece quimioterapia de inducción y se administra quimioterapia paliativa menos intensiva . Un subtipo de AML M3, también conocido como leucemia promielocítica aguda , casi siempre se trata con ATR ( ácido retinoico todo trans ) además de la terapia de inducción. [37] [38] [39] En el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, es necesario tener en cuenta la posibilidad de desarrollar el síndrome de coagulación intravascular diseminada debido a la entrada del contenido de gránulos de promielocitos en la sangre periférica. El tratamiento de la leucemia promielocítica aguda es extremadamente efectivo, esto ha sido probado de manera confiable por muchos casos documentados de tratamiento.

El 3 de agosto de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó VYXEOS (Jazz Pharmaceuticals, Inc) para el tratamiento de adultos con dos subtipos de AML recién diagnosticados (t-AML y AML-MRC). VYXEOS es una combinación liposomal de citarabina y daunorrubicina y ha demostrado ser mucho más eficaz en el tratamiento de estos dos subtipos que la combinación estándar 7+3. El fármaco demostró una mediana de supervivencia global de 9,6 meses en comparación con los 5,9 meses de la combinación 7+3 [40]

En 2018, la FDA aprobó el uso de glasdegib en combinación con citarabina en dosis bajas para el tratamiento de pacientes mayores de 75 años que no pueden recibir quimioterapia intensiva. El medicamento fue aprobado con la condición de que en las instrucciones se incluyera una advertencia sobre un alto riesgo de toxicidad para el feto. [41]

El objetivo de la fase de inducción del tratamiento es lograr la remisión completa . La remisión completa no significa que la enfermedad esté completamente curada. Más bien, el estado de remisión completa indica la imposibilidad de detectar una enfermedad latente con los métodos de diagnóstico existentes. [33] La remisión completa se logra en 50 a 70 % de los pacientes adultos con LMA recién diagnosticada; la diferencia depende de los factores pronósticos mencionados anteriormente. [42] La duración de la remisión depende de las cualidades pronósticas de la leucemia inicial. Básicamente, todos los casos de remisión sin un tratamiento de consolidación adicional se completan con una recaída. [43]

Tratamiento de consolidación

Incluso después de lograr una remisión completa, es probable que sobrevivan pocas células leucémicas. Hay tan pocos de ellos que es imposible encontrarlos todavía. Si no se realiza un tratamiento post-remisión o consolidación en casi todos los pacientes, eventualmente se produce una recaída. [44] Por lo tanto, para deshacerse de las células enfermas indetectables y prevenir la recurrencia, es decir, para lograr una cura completa, se necesita una terapia adicional. El tipo de tratamiento después de lograr la remisión se determina individualmente, dependiendo de los factores pronósticos y la salud general del paciente. Para los subtipos de leucemia con pronóstico favorable (p. ej., inv(16), t(8;21) y t(15;17), generalmente se prescriben de 3 a 5 cursos adicionales de quimioterapia intensiva, conocida como tratamiento de consolidación . riesgo de recaída (p. ej., en presencia de cambios citogenéticos, síndrome mielodisplásico concomitante o en LMA asociada a un tratamiento previo, generalmente se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas , si el estado general lo permite y hay un donante adecuado.45 ] [ 46] En la LMA con una probabilidad promedio de recaída (en parámetros citogenéticos normales o con cambios citogenéticos que no caen en grupos de riesgo), el tema del tratamiento de consolidación no es tan claro y está determinado por una serie de indicadores específicos: la edad de el paciente, su estado general de salud, sistema de valores y, finalmente, la disponibilidad de un donante de células madre adecuado . [46]

Aquellos pacientes que no están indicados para el trasplante de células madre después del tratamiento de consolidación reciben inmunoterapia con una combinación de clorhidrato de histamina ( Ceplen ) y proleukina . Dicho tratamiento puede reducir la probabilidad de recaída en un 14 % y prolongar la remisión en un 50 %. [47]

Por lo tanto, la quimioterapia de alta intensidad (HICT, por sus siglas en inglés) y el trasplante de médula ósea se reconocen como la terapia estándar para la LMA. [48]

Sin embargo, los resultados del tratamiento, a pesar de respuestas relativamente altas en jóvenes, siguen siendo insatisfactorios en mayores de 65 años (30-50%) asociado a mortalidad precoz (10%) y remisión corta. Más de la mitad con LMA son pacientes de mayor edad y/o con comorbilidades importantes, que, por regla general, no pueden recibir regímenes de quimioterapia altamente tóxicos , por lo que para su terapia se utilizan dosis bajas de citarabina y tratamiento de apoyo: antibióticos y transfusiones de sangre .

Desde 2010, los agentes hipometilantes ( 5-azacitidina , decitabina) se han recomendado en los Estados Unidos para el tratamiento de la AML en pacientes que no son elegibles para trasplante de médula ósea/quimioterapia intensiva. [49] En el proceso de metilación del ADN, los agentes hipometilantes se unen de forma covalente a la ADN metiltransferasa, lo que conduce a la reactivación del gen, después de lo cual se restablecen la diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas y la hematopoyesis normal . La 5-azacitidina tiene un mecanismo de acción dual. Se integra no solo en la molécula de ADN, sino también en la molécula de ARN. Así, la 5-azacitidina reduce la cantidad de ARN en las células, lo que conduce a un efecto citostático, independientemente de la fase celular.

Basado en los resultados del estudio de fase 3 AZA-001, un ensayo controlado internacional, multicéntrico, de grupos paralelos que compara pacientes con SMD/LMA de alto riesgo ( criterios de la OMS ) con el tratamiento estándar (tratamiento adyuvante, quimioterapia intensiva, dosis bajas de citarabina), se registró azacitidina , incluso en la Federación Rusa, para el tratamiento de estos grupos de pacientes. Se ha demostrado que la azacitidina aumenta la supervivencia global de los pacientes con LMA en 2,5 veces ( criterios de la OMS ). [cincuenta]

Recaída de AML

Para la recurrencia de la AML, el único tratamiento comprobado que puede ser eficaz es el trasplante de células madre , siempre que no se haya utilizado previamente. [51] [52] [53]

A los pacientes con recurrencia de AML que no están programados para un trasplante de células madre hematopoyéticas o que recaen después del trasplante de células madre se les puede ofrecer tratamiento en un ensayo clínico porque la elección de tratamientos convencionales es muy limitada. La sustancia citostática clofarabina se encuentra actualmente en ensayos clínicos , y también se están probando varios métodos de terapia dirigida utilizando inhibidores de la farnesil transferasa , decitabina e inhibidores de la proteína de resistencia a múltiples fármacos , inhibidores de la citarabina histona desacetilasa, bloqueadores de la angiogénesis, análogos de la desoxiadenosina. A veces, el número limitado de terapias para la AML recurrente obliga a recurrir a los cuidados paliativos .

Después de los ensayos clínicos, el trióxido de arsénico ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. como tratamiento paliativo para la leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante. Al igual que ATGM, el trióxido de arsénico es ineficaz en otros subtipos de AML. [54]

En 2000, Estados Unidos aprobó el uso de gemtuzumab ozogamicina ( Mylotarg ), un fármaco en el que se pensaba que el agente citotóxico, el antibiótico antitumoral calichimicina , estaba asociado con un anticuerpo monoclonal que administra el antibiótico precisamente a la célula leucémica. [55]

El 20 de julio de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el primer inhibidor de IDH1, ivosidenib, para el tratamiento de pacientes con AML recurrente que tienen una mutación en el oncogén IDH1 . La terapia con ivosidenib permite a los pacientes lograr la remisión completa de la AML, así como reducir la necesidad de transfusiones de eritrocitos y plaquetas . El estudio de Ivosidenib incluyó a 125 pacientes adultos. La TC mostró una respuesta positiva completa al tratamiento en el 30,4 % de los sujetos (también una respuesta con recuperación hematológica parcial en el 8,8 % de los pacientes en los que el número de células leucémicas estaba en un nivel moderadamente bajo). El fármaco se convirtió en el primer fármaco para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda aprobado en los Estados Unidos. Se emitió una autorización de comercialización para el medicamento a Agios Pharmaceuticals. [56] [57]

Pronóstico

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad curable. La probabilidad de recuperación de cada paciente es diferente, ya que está determinada por muchos factores pronósticos. [58]

Citogenética

El factor pronóstico más importante para la AML es el factor citogenético, es decir, la "construcción" de los cromosomas de las células leucémicas. Algunas anomalías citogenéticas se asocian con resultados muy favorables (por ejemplo, la translocación 15;17 en la leucemia promielocítica aguda. En aproximadamente la mitad de los pacientes con AML, el estado citogenético parece normal, estos pacientes se clasifican como que tienen una probabilidad promedio de recurrencia. Un número de los cambios citogenéticos se asocian con un mal pronóstico y una alta probabilidad de recaída después del tratamiento. [59] [60] [61]

La primera publicación que examinó la asociación de los cambios citogenéticos con el pronóstico apareció en un informe del Medical Research Council en 1998. [62]

éxodo Desviaciones 5 años de supervivencia Tasa de recurrencia
Favorable t(8;21), t(15;17), inversión(16) 70% 33%
Satisfactorio No detectado, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), Violaciones 11q23, todos los demás cambios estructurales o numéricos 48% cincuenta %
Adverso −5, −7, del(5q), trastornos 3q, trastornos citogenéticos combinados quince % 78%

Posteriormente, el Southwestern Cancer Group y el Eastern Cooperative Oncology Group [63] y más tarde el Cancer and Leukemia Research Group B publicaron otras listas, en gran parte simultáneas, de cambios citogenéticos pronósticos en la leucemia. [64]

Síndrome mielodisplásico previo y pronóstico de LMA

La LMA que se desarrolla en presencia de un síndrome mielodisplásico o síndrome mieloproliferativo (la llamada LMA secundaria ) tiene un peor pronóstico que la LMA asociada al tratamiento que ocurre después de la quimioterapia por otra neoplasia maligna previa. Ambas condiciones están asociadas con una alta incidencia de cambios citogenéticos adversos. [65] [66] [67]

Otros signos pronósticos de AML

Algunos estudios han relacionado la edad mayor de 60 años y los niveles elevados de lactato deshidrogenasa con una mayor probabilidad de resultados desfavorables. [68] Como ocurre con la mayoría de las demás enfermedades malignas, el estado somático general (es decir, el estado físico general del paciente y su actividad vital) también tiene un gran valor pronóstico.

Se ha demostrado que la duplicación en tándem intrínseca de la tirosina quinasa FLT3 empeora el pronóstico de la LMA. [69] El tratamiento más agresivo de estos pacientes, en particular, el trasplante de células madre en la primera remisión, no aumentó la duración de la supervivencia, por lo que la duplicación de la FLT3-tirosina cinasa no tiene una importancia clínica definitiva como signo de pronóstico favorable. [70] La duplicación interna en tándem de la tirosina cinasa FLT3 puede estar relacionada con la leucostasis . [71]

Ahora hay estudios generalizados sobre la importancia clínica de las mutaciones en el gen CD117 responsable de la síntesis del receptor c-KIT del factor de crecimiento de células madre en la LMA. La importancia de estos estudios viene determinada por la aparición en la práctica clínica de inhibidores de la tirosina cinasa , como el imatinib y el sunitinib , que tienen la capacidad de detener la acción del receptor c-KIT . [72]

Además, los genes CEBPA , BAALC , ERG y NPM1 están siendo estudiados como factores pronósticos y objeto de tratamiento .

Evaluación general de los resultados del tratamiento

La eficacia del tratamiento en los ensayos clínicos oscila entre el 20 y el 45 %. [73] [74] Sin embargo, los ensayos clínicos involucran a pacientes más jóvenes, así como a aquellos que pueden tolerar terapias agresivas. Es probable que la eficacia del tratamiento para todos los pacientes, incluidos los ancianos y aquellos para los que está contraindicado un tratamiento agresivo, sea menor. En el caso de la leucemia promielocítica aguda, la efectividad del tratamiento puede alcanzar el 98%. [75]

Epidemiología

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad maligna relativamente rara. Por lo tanto, cada año se detectan 10 500 nuevos casos de AML en los Estados Unidos, y la incidencia permanece sin cambios desde 1995 hasta 2005. La mortalidad por AML es el 1,2% de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos. [3]

La incidencia de AML aumenta con la edad, siendo la mediana de edad al momento del diagnóstico de 63 años. La LMA representa alrededor del 90 % de todas las leucemias agudas en adultos, pero es rara en niños. [3]

La incidencia de AML asociada con un tratamiento previo (es decir, AML causada por quimioterapia previa) está aumentando. Actualmente, tales formas alcanzan el 10-20% de todos los casos de LMA. [76] La LMA es un poco más común en los hombres, con una tasa de incidencia de 1,3 a 1. [77]

Hay algunas diferencias geográficas en la incidencia de AML. En adultos, la incidencia más alta se encuentra en América del Norte, Europa y Oceanía, mientras que la incidencia de AML es menor en Asia y América Latina. [78] [79] Por el contrario, la LMA infantil es menos común en América del Norte y la India que en otras partes de Asia. [80] Estas diferencias pueden estar determinadas por las características genéticas de la población y las características del medio ambiente.

Historia

La primera descripción de leucemia en la literatura médica se remonta a 1827, cuando el médico francés Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau describió la enfermedad de un jardinero de 63 años, que se manifestaba con fiebre, debilidad, cálculos renales y Agrandamiento marcado del hígado y el bazo . Velpo notó que la sangre del paciente parecía "avena líquida" en consistencia y sugirió que esto se debía a los glóbulos blancos. [81] En 1845, el patólogo de Edimburgo John Hughes Bennet publicó un informe sobre varios casos de muerte de pacientes que tenían un bazo agrandado , y "la sangre cambió de color y consistencia". Bennett usó el término "leucocitemia" para describir los cambios en la sangre. [82]

El término "leucemia" fue introducido por el famoso patólogo alemán Rudolf Virchow en 1847. Como el primer investigador en utilizar un microscopio óptico en histopatología , Virchow fue el primer científico en describir un número excesivo de glóbulos blancos en pacientes con manifestaciones clínicas descritas por Velpeau y Bennett. Dado que Virchow no conocía la causa del exceso de glóbulos blancos, utilizó el término puramente descriptivo "leucemia" (en griego: "sangre blanca") para definir la condición. [83]

Con el desarrollo de métodos modernos de investigación llegó la comprensión de muchos detalles del proceso de aparición y desarrollo de la leucemia. Ya en 1877, Paul Ehrlich desarrolló un método para teñir frotis de sangre , que le permitía describir con detalle los leucocitos normales y alterados. En 1889, Wilhelm Ebstein acuñó el término "leucemia aguda" para separar las leucemias crónicas letales de desarrollo rápido y las crónicas de aparición relativamente lenta . . [84] El término "mieloide" fue acuñado por Neumann en 1869 cuando descubrió que los leucocitos se producen en la médula ósea ( griego antiguo : µυελός, myelos = médula ósea) y no en el bazo. Mozler describió por primera vez en 1879 un método para diagnosticar la leucemia mediante el examen de un frotis de médula ósea . [85] Finalmente, en 1900 Naegeli, quien dividió la leucemia en mielocítica y linfocítica, describió la célula maligna de la leucemia mieloide aguda, el mieloblasto. [86] [87]

En 2008, se determinó por completo la secuencia de genes en el genoma de un paciente con LMA. El genoma de la AML fue el primero en ser descifrado en tumores malignos. El ADN derivado de la leucemia se comparó con el ADN derivado de la piel sana [88] y se identificaron en las células leucémicas mutaciones en varios genes que antes no se creía que estuvieran asociados con la enfermedad.

Véase también

Enlaces

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