Los antipsicóticos atípicos (antipsicóticos atípicos) son una nueva clase de medicamentos, la diferencia más común de los antipsicóticos clásicos (típicos) es un menor grado de afinidad por los receptores de dopamina D 2 y la presencia de un perfil de unión multirreceptor (afinidad por otros tipos de receptores ) ; esto se debe a sus propiedades farmacológicas, haciéndolos más "suaves", en el caso general, fármacos más fácilmente tolerados.
Los antipsicóticos atípicos más comunes en el mundo son asenapina , amisulprida , aripiprazol , ziprasidona , iloperidona , quetiapina , clozapina , lurasidona , olanzapina , paliperidona , risperidona y sertindol [1] . La sulpirida y la tioridazina son clasificadas por algunos autores como antipsicóticos típicos, otros como atípicos [2] .
Según la creencia popular, la principal diferencia entre los antipsicóticos típicos y los atípicos es que estos últimos no causan o rara vez causan trastornos extrapiramidales [3] . Sin embargo, también se observan otras características características de los neurolépticos atípicos: una probabilidad significativamente menor de un aumento de la prolactina (hiperprolactinemia) [3] [4] , la aparición del llamado NIDS ( síndrome deficiente inducido por neurolépticos ) [5] y depresión neuroléptica [5] [6] , impacto positivo en síntomas negativos y deterioro cognitivo [3] [4] [5] .
La principal acción de los antipsicóticos típicos se asocia principalmente con su antagonismo a los receptores de dopamina D 2 y una disminución de la neurotransmisión en varios sistemas dopaminérgicos: los antipsicóticos inhiben la transmisión dopaminérgica no solo en la vía del nervio mesolímbico , sino también en el nigroestriatal , tuberoinfundibular [7] y mesocortical [8] [ 9] . La capacidad de estos fármacos para reducir los síntomas psicóticos se asocia con una disminución de la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas , y los efectos secundarios extrapiramidales se asocian con la inhibición de la dopamina en la vía nigroestriatal [7] . La acción de los antipsicóticos típicos sobre la vía tuberoinfundibular provoca trastornos neuroendocrinos, incluida la hiperprolactinemia [7] , y la inhibición de la dopamina en la vía mesocortical [9] y en la región frontal de la corteza cerebral [10] conduce a un aumento de los trastornos negativos (aumento de la apatía, falta de iniciativa) [9] , aumento de la disfunción cognitiva [10] , aparición o aceleración de la progresión del defecto. Una característica de la acción de los antipsicóticos atípicos es su efecto selectivo sobre la transmisión dopaminérgica mesolímbica, con un efecto mínimo sobre la vía nigroestriatal [11] y la vía tuberoinfundibular, lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales, endocrinos y mentales.
Además, la mayoría de los neurolépticos atípicos se caracterizan por el antagonismo de los receptores de serotonina del segundo tipo 5-HT 2 , lo que, según algunos investigadores, explica el efecto terapéutico (sin embargo, insuficientemente probado) sobre los síntomas negativos ( embotamiento emocional , indiferencia, asocialidad, etc.) y deterioro del pensamiento [12] . Existe una relación recíproca entre la serotonina y la dopamina , y el bloqueo de los receptores 5-HT 2 provoca la liberación de dopamina en la 14][13][corteza prefrontal
Existen otros mecanismos que explican el efecto terapéutico característico de los antipsicóticos atípicos y el riesgo relativamente bajo de efectos secundarios. Así, la amisulprida (solian) en dosis bajas bloquea selectivamente los receptores dopaminérgicos presinápticos , activando la liberación de dopamina; en dosis altas, es un eficaz antagonista de los receptores de dopamina postsinápticos [ 15] . El aripiprazol ( Abilify ) se caracteriza por un agonismo parcial de los receptores de dopamina [13] : actúa como un antagonista funcional en la vía mesolímbica de la dopamina, donde un aumento del nivel de dopamina, según los investigadores, provoca el desarrollo de síntomas productivos (delirios y alucinaciones) , pero es un agonista funcional en las vías mesocorticales, donde una disminución de la actividad de la dopamina parece provocar el desarrollo de síntomas negativos y deterioro cognitivo [16] .
La ausencia o baja probabilidad de síntomas extrapiramidales cuando se toman antipsicóticos atípicos también se explica por el bajo nivel de unión de estos fármacos a los receptores D 2 en dosis terapéuticas: en pacientes cuyo nivel de unión permanece por debajo del 75%, no se producen trastornos extrapiramidales. Por ejemplo, el nivel de unión de los receptores D 2 de clozapina (azaleptina) en dosis terapéuticas está en el rango de 20-67%. En otros casos, la baja probabilidad de trastornos extrapiramidales se explica por un alto grado de afinidad por los receptores 5-HT 2 (en ausencia de un bloqueo excesivo de los receptores D 2 a dosis terapéuticas) [17] .
Estas diferencias observadas a menudo en la acción de los antipsicóticos típicos y atípicos no son absolutas. En la clase de antipsicóticos típicos, existen fármacos que rara vez causan trastornos extrapiramidales, por ejemplo, periciazina (neuleptil), tioridazina (sonapax); los antipsicóticos atípicos como la risperidona (rispolept), la olanzapina (ziprexa) y la ziprasidona (zeldox) se caracterizan por un riesgo significativo de trastornos extrapiramidales, que aumentan al aumentar la dosis [18] . La risperidona bloquea los receptores D2 en el hipotálamo y provoca hiperprolactinemia incluso más que los antipsicóticos clásicos. A menudo provoca un aumento de prolactina y amisulprida [12] ; y cuando se toma ziprasidona , olanzapina , solo en casos raros es posible un aumento de la prolactina.
En general, la clase de neurolépticos atípicos se caracteriza por diferencias considerables tanto en el mecanismo de acción como en la eficacia terapéutica y los efectos secundarios; se puede encontrar la opinión de que probablemente valga la pena reconsiderar la división de los antipsicóticos en típicos y atípicos [19] [20] . Algunos de los antipsicóticos ( flupentixol , tioridazina ) son clasificados por algunos autores como fármacos clásicos, otros como atípicos [21] . No existe unanimidad de opinión sobre la asignación a uno u otro grupo de sulpirida (eglonil) [2] [22] [23] .
Al tener una tolerancia significativamente mejor que los antipsicóticos tradicionales y, al mismo tiempo, detener la psicosis con la misma eficacia , los antipsicóticos atípicos, sin embargo, tienen más probabilidades de inducir trastornos metabólicos que conducen a la obesidad , la diabetes mellitus y las enfermedades cardiovasculares [24] [25] . En algunos casos, la conclusión sobre la mayor seguridad de los neurolépticos atípicos frente a los típicos se hizo como consecuencia de la sobrestimación de las dosis del fármaco utilizadas en el grupo control: se comparó el efecto de los antipsicóticos atípicos con el efecto de dosis altas de haloperidol , que están garantizados para dar efectos secundarios graves [26] .
Un ensayo controlado aleatorizado mostró que la metformina puede reducir el aumento de peso en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, especialmente cuando se combina con cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio) [27] .
| Trastornos extrapiramidales agudos | Aumento de prolactina | Obesidad y trastornos metabólicos ( hiperglucemia , dislipidemia ) | Prolongación del intervalo QT | Somnolencia | Hipotensión ortostática y taquicardia | Efectos secundarios anticolinérgicos | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| risperidona | Riesgo moderado o bajo (dependiente de la dosis) | alto riesgo | riesgo moderado | Riesgo moderado o bajo (dependiente de la dosis) | riesgo moderado | ||
| amisulprida | Riesgo moderado o bajo (dependiente de la dosis) | alto riesgo | riesgo moderado | riesgo moderado | |||
| clozapina | alto riesgo | alto riesgo | alto riesgo | alto riesgo | |||
| Olanzapina | Riesgo moderado o bajo (dependiente de la dosis) | riesgo moderado | alto riesgo | Riesgo moderado o bajo (dependiente de la dosis) | riesgo moderado | ||
| quetiapina | riesgo moderado | alto riesgo | riesgo moderado | ||||
| ziprasidona | riesgo bajo | Riesgo moderado o bajo (bajo si los pacientes no tienen trastornos de la conducción cardíaca) | Riesgo moderado o bajo |
Durante mucho tiempo se ha creído que es imposible crear un antipsicótico potente sin un efecto pronunciado sobre las funciones motoras y, por lo tanto, la capacidad de estos fármacos para detener las psicosis está inevitablemente asociada con sus efectos secundarios neurológicos (extrapiramidales) [35] . Sin embargo, en 1968 se sintetizó el fármaco clozapina , con cuyo uso el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales era mucho menor, y la eficacia en relación a los síntomas resistentes era mayor. Sin embargo, después de un tiempo se descubrió que al tomar clozapina, se pueden desarrollar otras complicaciones también graves, y el objetivo principal de los investigadores era la síntesis de medicamentos con la misma eficacia que la clozapina, pero más seguros. Se han desarrollado nuevos fármacos que, a pesar de su gran heterogeneidad química y farmacológica , se han denominado colectivamente antipsicóticos atípicos debido a su bajo riesgo de daño neurológico adverso [12] .
La propia clozapina se retiró de la circulación debido a las muertes relativamente frecuentes por agranulocitosis ; en 1990 volvió a la práctica clínica por sus propiedades únicas, pero con una indicación de la necesidad de controlar el cuadro sanguíneo durante el tratamiento. Resultó que la clozapina afecta efectivamente no solo los síntomas productivos de la esquizofrenia ( delirios , alucinaciones , suspicacia, trastornos del pensamiento), sino también, aparentemente, los negativos, en contraste con los antipsicóticos clásicos (típicos), que en dosis altas inducen efectos negativos secundarios . sintomatología _ Estas propiedades también son características de otros antipsicóticos atípicos.
Los antipsicóticos atípicos no son menos efectivos que los típicos en el tratamiento de síntomas productivos (alucinatorios-delirantes), pero, según los autores rusos, difieren entre sí en el perfil de acción psicotrópica: el efecto sobre ciertos síndromes que prevalecen en la estructura de el desorden Este punto de vista no es compartido por los autores occidentales [36] .
Por ejemplo, los autores rusos expresan la opinión de que, con igual eficacia antipsicótica global, la clozapina y la olanzapina se caracterizan por un efecto antipsicótico global (incisivo) ligeramente más pronunciado, mientras que la risperidona y la amisulprida son selectivas (antidelirantes y antialucinatorias) [3 ] .
Existe una afirmación basada en investigaciones occidentales de que los antipsicóticos atípicos suelen ser efectivos en el tratamiento de pacientes que son resistentes a los antipsicóticos típicos. Sin embargo, los estudios que respaldan esta suposición tenían una serie de fallas metodológicas. Solo la alta eficacia de la clozapina en formas resistentes de esquizofrenia, pero no en otros antipsicóticos atípicos, ha sido suficientemente probada [12] .
Las investigaciones actuales indican que los antipsicóticos atípicos no tienen una eficacia clínicamente significativa comprobada en relación con los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia (es decir, aquellos síntomas negativos que son causados directamente por el trastorno mismo) [37] .
Es posible que los neurolépticos atípicos, sin afectar los síntomas negativos primarios, eliminen los llamados síntomas negativos secundarios por su efecto antipsicótico (reducción de delirios y alucinaciones en pacientes psicóticos), debido a la desaparición de los trastornos extrapiramidales al pasar de un tratamiento típico antipsicótico a uno atípico [21] [28] , reducción de los síntomas depresivos [3] , la rareza del desarrollo de un efecto inhibidor y la rareza del desarrollo de depresión neuroléptica [38] .
Existe la opinión de que en pacientes con síntomas negativos primarios, el uso de amisulprida sigue siendo eficaz, pero esta opinión necesita confirmación adicional [38] .
Los antipsicóticos típicos en dosis convencionales no muestran efectos beneficiosos sobre la cognición en la esquizofrenia: su propensión a desarrollar efectos secundarios como trastornos extrapiramidales puede exacerbar aún más el deterioro cognitivo. Además, los fármacos anticolinérgicos comúnmente utilizados para tratar los trastornos extrapiramidales alteran la cognición, especialmente la función de la memoria [39] . El antagonismo a los adrenorreceptores α 1 también puede afectar de manera indeseable las funciones cognitivas [40] .
Existe evidencia de que los pacientes que toman antipsicóticos atípicos muestran mejores resultados cognitivos que los pacientes que toman antipsicóticos clásicos [39] . Por otro lado, los estudios a favor de un efecto cognitivo favorable de los antipsicóticos atípicos tienen ciertas fallas metodológicas [12] , y los estudios comparativos de los efectos sobre las funciones cognitivas de los antipsicóticos típicos (a dosis bajas) y los antipsicóticos atípicos no revelaron diferencias significativas, siendo metodológicamente más impecable [12 ] [41] .
Un estudio de 2007 concluyó que la mejora del rendimiento puede deberse a que los pacientes se adaptan a las pruebas repetitivas, un efecto de la práctica [42] [ 43] .
Las propiedades anticolinérgicas de algunos antipsicóticos atípicos (principalmente clozapina) [39] y las propiedades antihistamínicas de algunos de estos fármacos [44] pueden tener efectos adversos sobre la función cognitiva [39] [44] . La amisulprida en dosis bajas es un agonista / antagonista parcial : aumenta la actividad de la dopamina reducida en la corteza prefrontal y, por lo tanto, puede contribuir a la reducción de los síntomas cognitivos. Sin embargo, en dosis altas, actuando como un antagonista del receptor D2, la amisulprida conduce a un aumento del deterioro cognitivo. El aripiprazol (Abilify), al ser un regulador de la actividad de la dopamina (agonista/antagonista parcial en todo el rango de dosis terapéuticas), probablemente tenga el efecto más beneficioso sobre las funciones cognitivas [40] .
La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) ha incluido información sobre el deterioro cognitivo causado por los antipsicóticos atípicos en sus bases de datos de seguridad [45] .
Se cree que el efecto antidepresivo de algunos neurolépticos se debe al bloqueo de los receptores 5-HT 1A [46] . Un metanálisis publicado en The Lancet en 2009 , que abarca 150 estudios doble ciego, mostró que la amisulprida , la clozapina , la olanzapina y el aripiprazol fueron significativamente más eficaces que los antipsicóticos típicos para reducir los síntomas depresivos, mientras que la risperidona demostró esta superioridad fallida [19]. .
Un estudio clínico representativo de dos años mostró que el uso a largo plazo de antipsicóticos atípicos conduce a una reducción permanente de los síntomas depresivos (medidos por las escalas PANSS-D y CDSS). Sin embargo, no hubo diferencia en los efectos antidepresivos entre los fármacos estudiados (olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona) [47] . En otro estudio, un ensayo aleatorizado no ciego de 4 meses de duración, la quetiapina fue superior a la risperidona en la reducción de los síntomas depresivos [28] .
Sin embargo, se ha sugerido que un aumento en los niveles de prolactina durante el tratamiento con algunos antipsicóticos atípicos conduce al desarrollo de trastornos depresivos [30] [48] [49] , hostilidad y ansiedad [30] [48] . En pacientes con hiperprolactinemia inducida por antipsicóticos típicos , a menudo se observaron trastornos emocionales y de personalidad, irritabilidad, depresión del estado de ánimo y trastornos del sueño. Aparentemente, los mismos trastornos pueden ocurrir en el tratamiento de risperidona y neurolépticos atípicos de primera generación como sulpirida y amisulprida [50] . Según M. Ivanov et al. ( 2009 ), la hiperprolactinemia inducida por neurolépticos se asocia con un alto riesgo de desarrollar síntomas negativos, depresión, trastornos del sueño y ansiedad [51] .
Según un metaanálisis , en la depresión resistente , la adición de antipsicóticos atípicos al tratamiento con antidepresivos ISRS produce una mejoría comparable al efecto de agregar preparados de litio , pero el tratamiento con ellos es más costoso [52] .
En un metanálisis publicado en 2009 , la olanzapina, la risperidona y el sertindol demostraron una eficacia antirrecaída superior a los antipsicóticos típicos en algunos estudios a largo plazo; en los casos de amisulprida, aripiprazol y clozapina, no se encontró diferencia significativa en comparación con los antipsicóticos típicos [19] .
Otro metaanálisis publicado en 2005 también encontró una superioridad de algunos de los antipsicóticos atípicos en comparación con los típicos, lo que redujo la tasa de recaídas en solo 1/3: una cifra tan baja probablemente debería explicarse por el bajo cumplimiento debido al lado severo . efectos de los antipsicóticos típicos [53] . Cuando se utilizan antipsicóticos típicos, los pacientes a menudo violan el régimen de tratamiento ambulatorio recomendado , lo que conduce a un rápido desarrollo de recaídas [54] ; cuando se toman neurolépticos atípicos, los pacientes generalmente cumplen mejor con el régimen de tratamiento y las recaídas de la enfermedad ocurren con menor frecuencia [29] .
La clozapina se caracteriza por un alto grado de sedación ; La olanzapina y la quetiapina tienen un efecto sedante moderado. La risperidona, la amisulprida, la ziprasidona y el aripiprazol se caracterizan por una sedación leve, mientras que el sertindol tiene una ausencia casi total de sedación [51] .
En el período inicial de la terapia, la sedación puede ser un resultado útil y deseable en pacientes que sufren de insomnio , sin embargo, la sedación a largo plazo puede provocar angustia y volverse potencialmente peligrosa debido a un posible deterioro del juicio, el pensamiento y las habilidades motoras. La sedación puede interpretarse erróneamente como un síntoma negativo de la esquizofrenia, llevar a un deterioro del funcionamiento cognitivo y social, ya una disminución de las posibilidades de rehabilitación psicológica de los pacientes [55] .
La somnolencia es un efecto secundario muy común de varios antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina). Este efecto aparentemente se debe al bloqueo de la histamina , la dopamina y los receptores adrenérgicos . La somnolencia suele ser más pronunciada al inicio del tratamiento, con el uso prolongado suele debilitarse un poco. Si el paciente tiene excitación, este efecto secundario puede considerarse bastante terapéutico, pero en el futuro, la somnolencia intensa, especialmente durante el día, y el sueño nocturno excesivo se convierten en un obstáculo para la comunicación, las actividades profesionales y las actividades al aire libre. Para combatir la somnolencia, puede reducir la dosis del medicamento, tomar la dosis diaria por la noche o cambiar el medicamento. El tratamiento farmacológico de este efecto secundario está poco desarrollado, la cafeína se considera un agente relativamente seguro [28] .
La clozapina provoca somnolencia, a menudo pronunciada y persistente, con mucha frecuencia. Muy a menudo, también es causada por quetiapina, incluso en las dosis más bajas (100-200 mg/día). La olanzapina provoca somnolencia con menos frecuencia y su efecto depende de la dosis; también es dependiente de la dosis con risperidona: a las dosis habituales (<6 mg/día), la probabilidad de somnolencia es menor que con otros antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina, quetiapina) y típicos [28] .
En general, los metanálisis muestran un menor riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP) con antipsicóticos atípicos que con los típicos [56] . El SEP que se produce mientras se toman suele ser leve y transitorio (transitoria), se corrige fácilmente bajando la dosis o prescribiendo fármacos correctores [29] .
Sin embargo, el riesgo de EPS con antipsicóticos atípicos sigue siendo significativo. Esto se hizo especialmente evidente al estudiar estos efectos secundarios no en el marco de estudios clínicos, sino en una evaluación continua de pacientes que reciben antipsicóticos en la práctica clínica real. Se concluyó que durante la terapia a largo plazo, la frecuencia de EPS en el contexto de los antipsicóticos atípicos no difería de la de las dosis bajas de antipsicóticos típicos, del 5 al 10%, independientemente del fármaco. Por otro lado, un metanálisis de estudios clínicos ha demostrado que la incidencia global de SEP con todos los antipsicóticos de segunda generación es un 30-50 % menor que con los antipsicóticos típicos [57] .
Los neurolépticos atípicos causan parkinsonismo [56] y raramente distonía aguda [28] . La acatisia es el efecto secundario extrapiramidal más frecuente de los antipsicóticos atípicos [58] . Puede ocurrir con prácticamente todos los antipsicóticos, incluida la clozapina; el riesgo de su ocurrencia no está asociado con la severidad del efecto antidopaminérgico [12] .
La discinesia tardía con antipsicóticos atípicos rara vez se desarrolla, pero no se puede evitar por completo. Una revisión sistemática ( 2004 ) mostró que la incidencia de discinesia tardía durante el año fue del 0,8 % en adultos (jóvenes y de mediana edad) cuando se trataron con antipsicóticos atípicos y del 5,4 % cuando se trataron con el antipsicótico típico haloperidol [59] .
El síndrome neuroléptico maligno también puede ocurrir con prácticamente todos los antipsicóticos, incluidos los atípicos [60] [61] , pero con mayor frecuencia es causado por antipsicóticos típicos que pertenecen a los grupos de butirofenonas, fenotiazinas y tioxantenos , especialmente haloperidol, flufenazina (moditen) y clorpromazina (clorpromazina) [61] .
La risperidona tiene una capacidad leve dependiente de la dosis para causar SEP, y en dosis de 8-10 mg/día, y discinesia tardía , mientras que en dosis superiores a 10 mg/día, el riesgo de desarrollar SEP en el contexto de la risperidona es comparable a su riesgo al tomar haloperidol. Una naturaleza dependiente de la dosis similar también es característica del riesgo de desarrollar SEP, en particular parkinsonismo y discinesia tardía, cuando se toma amisulprida (especialmente en dosis superiores a 300 mg/día), que tiene un perfil de tolerancia neurológica comparable con la risperidona [30] . Un riesgo similar de EPS ocurre con olanzapina (y también, aparentemente, con ziprasidona). La clozapina y la quetiapina tienen el riesgo más bajo de estos efectos secundarios [18] .
Todos los antipsicóticos atípicos pueden aumentar la prolactina hasta cierto punto, especialmente al comienzo del tratamiento [62] , sin embargo, la hiperprolactinemia es generalmente menos común con los antipsicóticos atípicos que con los típicos [4] . El riesgo de prolactina elevada es particularmente alto con amisulprida , risperidona y paliperidona [62] . La risperidona y la amisulprida pueden aumentar los niveles de prolactina incluso más que los neurolépticos típicos [12] [48] [63] ; la risperidona, la amisulprida y la paliperidona tienen fuertes efectos sobre los niveles de prolactina, a veces incluso en dosis bajas [62] . La incidencia de hiperprolactinemia con olanzapina es similar a la del antipsicótico típico haloperidol [32] . La quetiapina y el aripiprazol no aumentan la prolactina en la mayoría de los casos [62] .
Sobre la base del análisis de numerosos estudios rusos y extranjeros, se concluyó (Gorobets L.N., 2012 ) que, según la evaluación del efecto estimulante de la prolactina (la frecuencia de aparición de hiperprolactinemia neuroléptica en dirección a la disminución), los antipsicóticos modernos pueden organizarse de la siguiente manera: amisulprida - sulpirida - risperidona - haloperidol - olanzapina - clozapina - quetiapina - ziprasidona - sertindol - aripiprazol [64] . Según otros datos, tomar amisulprida provoca el desarrollo de hiperprolactinemia en un 80-100%; risperidona - en 35-94%; olanzapina - en 3-52%; clozapina - en 4-12.5%; ziprasidona - en 2-8.5% de los casos, y la terapia con quetiapina no se acompaña de cambios en el nivel de prolactina en la sangre [31] . Durante la terapia con risperidona, amisulprida y sulpirida, a veces se observan niveles de prolactina que son diez veces más altos que la norma [65] . Cuando se trata con fármacos de acción prolongada como Rispolept Konsta (risperidona de acción prolongada), la hiperprolactinemia puede persistir hasta 6 meses después de suspender el fármaco [66] .
La hiperprolactinemia reduce la secreción de hormonas sexuales , incluidos los estrógenos y la testosterona , puede reducir el deseo sexual y alterar la función sexual, en las mujeres puede provocar trastornos menstruales y amenorrea , galactorrea [28] , falta de orgasmo , frigidez [67] , virilización [68] , seborrea del cuero cabelludo, salivación excesiva, acné , adelgazamiento del cabello [50] . En los hombres, los signos de hiperprolactinemia son disminución o ausencia de libido y potencia , disminución de las características sexuales secundarias , ginecomastia , galactorrea [50] , eyaculación retrógrada o dolorosa [69] . Tanto en hombres como en mujeres, la hiperprolactinemia puede causar infertilidad [48] [50] .
La hiperprolactinemia también conduce a una disminución de la densidad ósea [48] , al desarrollo de osteoporosis [50] [70] , cuyas manifestaciones pueden ser fracturas frecuentes ( fracturas del cuello femoral , huesos del antebrazo distal , etc.) [71 ] , aumento de peso, trastornos autoinmunitarios , desequilibrio hidroelectrolítico [30] . Las posibles consecuencias de la hiperprolactinemia incluyen el desarrollo de un tumor pituitario [32] [72] [73] [74] , la aparición de trastornos cardiovasculares [50] , diabetes mellitus tipo II [71] , las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama [28] [72] [73] , mastopatía fibroquística , hipoplasia uterina [75] .
Las manifestaciones mentales de la hiperprolactinemia prolongada pueden incluir depresión, irritabilidad, trastornos del sueño; también puede haber quejas de naturaleza inespecífica (fatiga, debilidad, pérdida de memoria, dolor en el corazón sin localización clara e irradiación ) [50] . Puede haber varios trastornos afectivos , ansiedad y ansiedad- fobia , trastornos somatomorfos , trastornos patocaracterológicos (incluidos los trastornos de los impulsos), estrechamiento de intereses, ralentización de los procesos asociativos, deterioro de la concentración de la atención . Posibles manifestaciones como autismo , desajuste psicosocial [75] , en algunos casos - el desarrollo de psicosis [69] o empeoramiento de su curso [77] .
La hiperprolactinemia complica el curso de la enfermedad de base, aumenta la gravedad de los trastornos negativos, cognitivos y afectivos; conduce a una estigmatización social adicional de los pacientes, al desarrollo de un comportamiento adictivo , empeora su calidad de vida y, a menudo, hace que los pacientes rechacen la terapia antipsicótica [78] .
Si aparecen signos de hiperprolactinemia, es necesario reducir la dosis de un antipsicótico o cambiar a un fármaco que tenga menos efecto sobre la secreción de prolactina. Otra opción es prescribir un dopaminomimético: bromocriptina , amantadina [28] , cabergolina [79] o quinagolida [50] .
Para prevenir la hiperprolactinemia, es necesario preguntar regularmente a los pacientes acerca de los síntomas asociados con un aumento en los niveles de prolactina, y cuando se prescribe risperidona o amisulprida (como con los antipsicóticos típicos), monitorear regularmente los niveles de prolactina en plasma [ 50] . Se recomienda determinar el nivel de prolactina en la sangre al menos una vez cada 2 semanas: esto le permite iniciar medidas correctivas antes del inicio de las manifestaciones clínicas, que se desarrollan en promedio solo 10-12 días después del aumento en los niveles de prolactina [79 ] .
Algunos autores opinan que con hiperprolactinemia asintomática (no acompañada de manifestaciones clínicas), no es necesario llevar a cabo medidas correctivas. Sin embargo, incluso en este caso, tales pacientes requieren un control cuidadoso, ya que no se puede excluir por completo el desarrollo de manifestaciones tardías de hiperprolactinemia, en particular osteoporosis [66] .
En los adolescentes, la prolactina alta y la consiguiente supresión de la producción de hormonas sexuales pueden conducir a una pubertad alterada. Al igual que en los adultos, es posible la amenorrea y otros trastornos menstruales, la galactorrea, la ginecomastia y el desarrollo de osteoporosis [45] . Durante la pubertad en adolescentes con hiperprolactinemia, la densidad ósea disminuye, lo que provoca alteraciones en la formación de la masa ósea máxima [68] . Los pacientes con hiperprolactinemia que se produjo en la infancia o la adolescencia tienen un alto riesgo de infertilidad [67] .
La clozapina y la olanzapina se caracterizan por el mayor riesgo de aumento de peso clínicamente significativo [34] [80] [81] y trastornos metabólicos [80] ; la risperidona, la quetiapina, la amisulprida y la zotepina se caracterizan por un riesgo significativamente menor de obesidad.[81] sertindol, asenapina , iloperidona y paliperidona [34] . La quetiapina, la risperidona y el sertindol son más propensos que el aripiprazol y la amisulprida a causar obesidad y trastornos metabólicos, mientras que la ziprasidona es menos común que el aripiprazol y la amisulprida [80] .
El aumento de peso con antipsicóticos puede ocurrir rápidamente en las primeras semanas, después de lo cual la tasa de aumento de peso disminuye gradualmente hasta que se alcanza una meseta de aumento de peso después de unos meses, después de 4 a 9 meses para la olanzapina y después de 42 a 46 meses para la clozapina . 80] . Se cree que los cambios metabólicos que ocurren en el cuerpo del paciente cuando toma antipsicóticos causan un rápido aumento en el peso corporal, y la ganancia a largo plazo (durante varios años) parece ser causada por factores conductuales: preferencias dietéticas y nivel de actividad física. Existe una teoría de la "[velocidad] de una liebre y una tortuga", según la cual algunas drogas tienden a causar un rápido aumento de peso, seguido de una "meseta" - "velocidad de la liebre"; otros que no tienen tal potencial, con el uso a largo plazo, también conducen a un aumento en el peso corporal debido al impacto en el estilo de vida del paciente - "velocidad de tortuga" [82] (en particular, el nivel de actividad física puede ser negativamente afectados por el efecto sedante de los antipsicóticos [83] ).
Las consecuencias de la obesidad causada por neurolépticos no parecen ser diferentes de las consecuencias de la obesidad de cualquier otra etiología : incluyen un mayor riesgo de enfermedad coronaria , hipertensión arterial , cáncer , diabetes mellitus , osteoartritis , apnea del sueño [28] , colelitiasis , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular [84] . Los tratamientos para la obesidad están poco desarrollados y la dieta y el ejercicio desempeñan un papel importante [28] .
Muchos estudios, incluidos ECA, han demostrado que la clozapina y la olanzapina se asocian con un mayor riesgo de diabetes mellitus y dislipidemia [85] . La olanzapina aumenta el colesterol más que la quetiapina, la quetiapina más que la risperidona y la risperidona más que el aripiprazol y la ziprasidona, que tienen el menor efecto sobre el estado de los lípidos [80] .
El desarrollo de hiperlipidemia durante la terapia antipsicótica aparentemente se asocia con el aumento de peso, aunque se han discutido otros posibles mecanismos para este efecto secundario [12] . Los cambios en los niveles de lípidos cuando se toman antipsicóticos suelen ser de naturaleza aterogénica y consisten en un aumento del colesterol total , los triglicéridos , un aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad y una disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad [86] . La hiperlipidemia es un factor importante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y, a menudo, se acompaña de diabetes tipo 2 [25] .
El desarrollo de resistencia a la insulina cuando se toman antipsicóticos puede ocurrir independientemente de los cambios en el peso corporal; a menudo, la aparición de diabetes cuando se toman estos medicamentos no se debe a la obesidad [25] .
Algunos antipsicóticos atípicos, especialmente la olanzapina y la clozapina, pueden causar cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar . Siempre debe tenerse en cuenta la posibilidad de cetoacidosis diabética, ya que sus manifestaciones psiquiátricas se confunden fácilmente con las de la esquizofrenia [28] .
En el estudio CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Efectividad), el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria durante 10 años cuando se toman antipsicóticos encontró que un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria está asociado con la toma de olanzapina y quetiapina, y cuando se toma risperidona, ziprasidona y el típico antipsicótico perfenazina , este el riesgo fue menor [80] .
Un efecto secundario rara vez diagnosticado, pero frecuente y grave de los antipsicóticos puede ser la polidipsia , una condición en la que una persona bebe grandes cantidades (hasta 20 litros por día) de líquido sin sentir sed o necesitar agua. Un exceso de agua provoca intoxicación hídrica : dolores de cabeza, visión borrosa, náuseas, somnolencia; en casos graves, a un aumento de la temperatura corporal, piel seca, temblores, salivación, vómitos, diarrea, coma . La polidipsia a menudo no es considerada por los pacientes y sus familiares como un fenómeno doloroso, sus síntomas pueden atribuirse a la diabetes oa la diabetes insípida [84] .
Exámenes necesariosAl diagnosticar el aumento de peso, se debe prestar especial atención a la localización de los depósitos de grasa, especialmente a su cantidad en el abdomen ( obesidad abdominal ). Para la evaluación se puede utilizar un indicador como el índice cintura-cadera (WHR): un valor de WHR de más de 0,9 para hombres y más de 0,85 para mujeres indica la presencia de exceso de grasa abdominal [82] .
En la práctica, también se utiliza a menudo el concepto de " índice de masa corporal " ( body mass index - BMI ) : el peso corporal en kilogramos se divide por la altura en metros al cuadrado. Un indicador de sobrepeso es un IMC ≥ 25 kg/m 2 , con un IMC ≥ 30 kg/m 2 se diagnostica obesidad [25] .
Las recomendaciones para monitorear el riesgo de desarrollar diabetes incluyen medir la glucosa en ayunas o la hemoglobina A1c en todos los pacientes cuando se prescribe un nuevo antipsicótico. El nivel de glucosa no debe exceder los 126 mg / dl, hemoglobina A1c - 6.1%. En pacientes con factores de riesgo ( antecedentes familiares , sobrepeso), se debe realizar un control de glucosa cada 2-4 meses. Además, el psiquiatra debe evaluar periódicamente los posibles síntomas de diabetes mellitus (cambio de peso, poliuria , polidipsia) y, si es necesario, proporcionar al paciente una consulta con un endocrinólogo [46] .
Al diagnosticar diabetes, es conveniente tener en cuenta no solo el nivel de glucemia con el estómago vacío, sino también el nivel 2 horas después de tomar glucosa. Esto permite una detección más precisa tanto de la diabetes mellitus como de las condiciones prediabéticas : alteración de la tolerancia a la glucosa [87] . Las medidas preventivas implementadas correctamente en pacientes con prediabetes pueden prevenir el desarrollo de diabetes en el futuro [88] .
La medición de los niveles de lípidos en pacientes que toman antipsicóticos debe realizarse al menos una vez al año, y en pacientes con sobrepeso, una vez cada 6 meses. con consulta obligatoria con un terapeuta [46] .
Según los datos de la investigación, todos los antipsicóticos difieren significativamente en su efecto sobre el sistema cardiovascular . Al mismo tiempo, su cardiotoxicidad puede estar asociada tanto con complicaciones agudas que ocurren en las primeras etapas de la terapia y que generalmente requieren una intervención urgente ( hipotensión arterial , incluida la hipotensión ortostática , alteraciones del ritmo y la conducción, miocarditis inducida por fármacos , etc.), como con otras más lejanas consecuencias surgidas después de varias semanas o meses de terapia debido al efecto de los fármacos antipsicóticos sobre ciertos factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares: obesidad, hiperlipidemia, anemia , etc. [79]
La hipotensión arterial en el uso de antipsicóticos generalmente se desarrolla al comienzo del tratamiento y con dosis crecientes; durante este período, es recomendable realizar regularmente una prueba ortostática (medir la presión arterial en posición de pie y acostado). Si los pacientes desarrollan hipotensión ortostática severa , es necesario advertirles que no se levanten bruscamente y sin ayuda [28] . Se observan consecuencias particularmente graves de la hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad coronaria : en particular, es posible el desarrollo de síncope asociado con traumatismo (daño a los órganos internos, fracturas, incluido el cuello femoral , dislocaciones , hematomas ). La hipotensión en pacientes con enfermedad arterial coronaria puede contribuir a la manifestación de ataques de angina , infarto de miocardio e incluso muerte súbita [89] .
El aumento lento de la dosis, el uso de dosis bajas, dosis fraccionadas y el uso de neurolépticos no antiadrenérgicos ayudan a reducir el riesgo de hipotensión ortostática [28] .
La hipotensión arterial puede causar taquicardia refleja y, en casos raros, provocar un shock . En las enfermedades cardíacas, un aumento de la frecuencia cardíaca en reposo puede ser peligroso . La taquicardia también puede ocurrir en ausencia de hipotensión, en cuyo caso puede tratarse con dosis bajas de bloqueadores β (p. ej., atenolol ).
La prolongación del intervalo QT más allá de 500 ms con antipsicóticos indica un riesgo de torsades de pointes , que puede provocar síncope, fibrilación ventricular y muerte. Cuando se trata con ziprasidona, es necesario identificar oportunamente los factores de riesgo para la taquicardia en pirueta: prolongación congénita del intervalo QT, bradicardia , hipopotasemia , hipomagnesemia, insuficiencia cardíaca , insuficiencia hepática y renal , sobredosis de ziprasidona [28] . El nombramiento de otros antipsicóticos también debe limitarse en pacientes con síndrome de intervalo QT largo congénito y pacientes con antecedentes de arritmias ; debe evitarse el uso de antipsicóticos en el contexto de hipopotasemia . Es deseable preceder a la terapia antipsicótica (a excepción de los fármacos más cardioseguros: olanzapina, quetiapina) mediante el registro de un ECG en 12 derivaciones estándar. Cuando se trata con antipsicóticos que prolongan el intervalo QT, es deseable realizar estudios repetidos de la concentración de potasio y magnesio , así como un control ECG periódico (si el intervalo QT aumenta en más del 25% de los valores normales, se recomienda interrumpir el tratamiento bajo control ECG o reducir la dosis del antipsicótico) [89 ] .
En casos raros, en el contexto de la terapia neuroléptica, es posible el desarrollo de miocarditis, que tiene una naturaleza tóxica o alérgica . En particular, la clozapina (que tiene el mayor riesgo de efectos tóxico-alérgicos en el miocardio ) puede causar eosinofilia asociada con el desarrollo de miocardiopatía eosinofílica [89] .
Un estudio de cohorte observacional retrospectivo mostró un aumento del doble del riesgo de muerte súbita cardíaca dependiente de la dosis en pacientes que tomaban antipsicóticos atípicos en comparación con casos similares en pacientes que no tomaban antipsicóticos.
El efecto anticolinérgico de los neurolépticos se manifiesta por una variedad de síntomas, que incluyen sequedad de boca, estreñimiento , taquicardia , retención urinaria, trastornos de la termorregulación [28] , trastornos de la acomodación , exacerbación del glaucoma de ángulo cerrado [30] . Estos efectos secundarios a menudo ocurren con la terapia con clozapina y suelen ser leves, pero a veces peligrosos (p. ej., la obstrucción intestinal no detectada puede causar la muerte; el golpe de calor puede ocurrir en climas cálidos ) [28] . En menor medida, el riesgo de desarrollar efectos anticolinérgicos es característico de la olanzapina. Otros antipsicóticos atípicos son menos propensos a desarrollar efectos anticolinérgicos durante el tratamiento, especialmente la quetiapina [30] y la risperidona; los neurolépticos típicos se caracterizan por un riesgo significativamente mayor de estos efectos secundarios [90] .
La clozapina y la olanzapina pueden, debido a sus efectos anticolinérgicos, provocar deterioro cognitivo [91] ; El efecto anticolinérgico de los neurolépticos puede manifestarse por problemas de atención, memoria, inhibición general del sistema nervioso central . Posible desarrollo de somnolencia, confusión, así como delirio , alucinaciones [28] . Con el uso de antipsicóticos atípicos, es posible un síndrome anticolinérgico [92] .
Los efectos secundarios anticolinérgicos dependen de la dosis, pueden eliminarse reduciendo la dosis del fármaco y la ingesta fraccionada de fármacos antiparkinsonianos [28] .
Nombres comerciales: Azaleptina, Clozaril, Leponex, Alemoxan, Clozasten.
La clozapina es el primero de los antipsicóticos atípicos. Debido al alto riesgo de agranulocitosis , debe usarse solo en formas resistentes de esquizofrenia con ineficacia o intolerancia a otros antipsicóticos [30] . Tiene propiedades ansiolíticas muy fuertes. Los trastornos extrapiramidales, con la excepción de casos extremadamente raros, no causan, sin embargo, en mayor medida provocan un aumento en el peso corporal, lo que debe tenerse en cuenta al prescribir a pacientes con obesidad y diabetes mellitus ; también se caracteriza por un alto riesgo de somnolencia, hipotensión ortostática y taquicardia . Muy a menudo provoca sedación excesiva , a veces delirio , prolongación del intervalo QT, dislipidemia , diabetes , cardiopatía coronaria [36] .
Bloquea varios subtipos de dopamina ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonina (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muscarínico (M 1 , M 2 , M 3 , M 5 ), histamina (H 1 ) y adreno-(α 1 , α 2 ) receptores; Posee las propiedades de agonismo a los receptores M 4 . El antagonismo de la mayoría de los subtipos de receptores muscarínicos es responsable de los trastornos anticolinérgicos característicos de la clozapina y puede aumentar el riesgo de deterioro cognitivo. Los fenómenos de aumento de la salivación y la salivación, que a menudo se encuentran con el uso de clozapina, aparentemente se deben a una violación de los mecanismos de deglución, así como a la estimulación de los receptores M 4 y al antagonismo de los receptores α-adrenérgicos [28] .
Tiene riesgo de efectos secundarios mortales: agranulocitosis, miocarditis , colapso vascular ; también puede causar ataques epilépticos . Cuando se usa clozapina, debido al riesgo de agranulocitosis, se requiere control de sangre frecuente (en los primeros meses, cada semana); además, se debe controlar el peso, la glucemia y el perfil lipídico. El tratamiento debe comenzar con dosis bajas, aumentando gradualmente; es necesario advertir al paciente para que informe cualquier signo de infección que pueda estar asociado con la agranulocitosis, así como signos de trastornos cardiovasculares y endocrinos [28] .
La clozapina, en mayor medida que otros antipsicóticos, se caracteriza por el riesgo de síndrome de abstinencia , en el que pueden observarse determinadas reacciones mentales o neurológicas graves, en particular insomnio , agitación, agitación , dolor de cabeza , distonía , discinesia , síntomas maníacos y psicóticos [ 93] [ 94] [95] . El síndrome de abstinencia de clozapina (los llamados síntomas colinérgicos de "retroceso") puede desarrollarse después de un tratamiento a largo plazo con dosis superiores a 300 mg/día. Después del uso de clozapina, la respuesta al uso posterior de otros antipsicóticos es negativa, por esta razón, muchos de los pacientes se “apegan” casi de por vida a este fármaco [36] .
También se ha encontrado que la clozapina aumenta la liberación de D-serina por parte de los astrocitos tanto en el cerebro de ratas como en cultivos celulares . Esto sugiere que el fármaco tiene un efecto sobre los coagonistas del receptor NMDA natural [96] .
Nombres comerciales: Rispolept, Risset, Speridan, Risperdal, Risperon, Risdonal, Rileptid, Rispaxol, Rispolux, Torendo, Sisodon-San.
Es el antagonista del receptor D 2 más potente de todos los antipsicóticos atípicos en condiciones in vitro [14] , tiene un efecto antipsicótico pronunciado, que la mayoría de los investigadores consideran igual al del haloperidol [11] . Además de la dopamina (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 ), también bloquea la serotonina (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2C ), los receptores adrenérgicos α 1 y α 2 , la histamina ( receptores H1- ) [28] . A diferencia de la clozapina, no antagoniza los receptores colinérgicos. No se recomienda su uso en estados depresivos [97] debido a que los antipsicóticos atípicos son los más capaces de causar depresión neuroléptica. La risperidona, incluso en mayor medida que los antipsicóticos clásicos, aumenta la prolactina, causa síntomas extrapiramidales con mayor frecuencia que otros antipsicóticos atípicos [20] y el riesgo de desarrollar discinesia tardía es mucho mayor. El uso de risperidona suele ir acompañado del desarrollo de sedación e hipotensión ortostática [11] . Pero la risperidona tampoco debe subestimarse como un antipsicótico atípico, ya que es eficaz en la excitación psicótica debido a su efecto sedante inherente.
Otros efectos secundarios de la risperidona incluyen náuseas, vómitos, ansiedad, somnolencia [98] e insomnio [99] . El uso a largo plazo de este fármaco puede provocar un aumento de peso y el desarrollo de diabetes mellitus, pero es menos probable que con el tratamiento con clozapina y olanzapina [98] .
La dosis óptima de risperidona para adultos es de 2 a 6 mg/día. Se necesitan dosis más altas solo en casos raros; por regla general, provocan trastornos extrapiramidales sin potenciar el efecto terapéutico. Si se produce parkinsonismo inducido por fármacos, se debe reducir la dosis [28] .
Nombres comerciales: Invega.
Es un metabolito activo de la risperidona; la molécula de paliperidona se diferencia de la molécula de risperidona por tener un grupo hidroxilo . La ausencia de metabolismo hepático en paliperidona minimiza el riesgo de interacciones farmacológicas no deseadas con fármacos metabolizados en el hígado. En menor medida que la risperidona, provoca insomnio y ansiedad, y tiene un potencial sedante más pronunciado. Además, la somnolencia, los mareos y los trastornos dispépticos son mucho menos comunes , pero con mayor frecuencia: taquicardia . Otros eventos adversos pueden ser dolor de cabeza, temblor , hipotensión ortostática , hipertensión arterial , sequedad de boca, prolongación del intervalo QT [10] .
Los efectos secundarios extrapiramidales de la paliperidona dependen de la dosis: a dosis de 9-12 mg/día, la frecuencia de aparición es comparable a la frecuencia de aparición durante el tratamiento con risperidona. Dependiente de la dosis es también un aumento en el peso corporal. La hiperprolactinemia en los análisis de sangre aparece en el 67% de los pacientes aproximadamente dos semanas después del inicio de la terapia con medicamentos y luego permanece en forma de meseta, muchas veces sin alcanzar el nivel que causa las manifestaciones clínicas [10] .
También existe una forma de paliperidona de acción prolongada, el palmitato de paliperidona, que se administra por vía intramuscular una vez al mes [100] .
Nombres comerciales: Solian, Limipranil.
La amisulprida es un antagonista de los receptores D2 / D3 [101] . Una característica de este fármaco, que lo distingue de la olanzapina y la risperidona, es un efecto activador más pronunciado. La amisulprida se caracteriza por una alta probabilidad de desarrollar síntomas extrapiramidales en el rango superior de las dosis recomendadas; sin embargo, a diferencia de los antipsicóticos típicos, se une débilmente a los receptores de dopamina en la zona nigroestriatal y es mucho más fácil de "noquear" por la dopamina libre, lo que causa su alta actividad antipsicótica con menor probabilidad de desarrollo de trastornos extrapiramidales [102] . Los trastornos extrapiramidales más característicos de la amisulprida son el temblor de las extremidades y la acatisia [101] , que se produce cuando este fármaco se toma en un amplio rango de dosis [57] .
La probabilidad de desarrollar hiperprolactinemia y la aparición de sus manifestaciones clínicas en amisulprida es alta, pero la probabilidad de aumento de peso es mínima [102] . Los efectos secundarios del fármaco también incluyen insomnio, ansiedad, agitación, sedación excesiva y somnolencia, estreñimiento, náuseas, vómitos, sequedad de boca, reducción del umbral convulsivo, hipotensión arterial [103] .
Nombres comerciales: Zeldox, Geodon.
Según estudios clínicos, la ziprasidona es superior al haloperidol en términos de efectos sobre los síntomas psicóticos y las manifestaciones de agresión; tiene un efecto positivo sobre los síntomas afectivos comórbidos , indicadores del funcionamiento social [98] . Bloquea los receptores de dopamina (D 2 ), serotonina (5-HT 2A , 5-HT 2C y 5-HT 1B / 1D ), receptores α 1 -adrenérgicos y receptores H 1 ; agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT 1A ; inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina [28] .
La ziprasidona es bien tolerada, rara vez causa síntomas extrapiramidales, aumento de peso y trastornos metabólicos [98] . Los efectos secundarios más significativos de la ziprasidona son somnolencia, hipotensión ortostática , acatisia y prolongación del intervalo QT [104] . Existe un riesgo moderado de trastornos de la conducción cardíaca. Ziprasidona está contraindicada en pacientes con síndromes de prolongación del intervalo QT, prolongación persistente del intervalo QT superior a 500 ms, antecedentes de arritmias , infarto de miocardio reciente e insuficiencia cardíaca descompensada. En pacientes en remisión , cambiar a ziprasidona puede causar insomnio transitorio, en cuyo caso los hipnóticos ayudan [28] .
Aunque se ha demostrado que ziprasidona es eficaz como estabilizador del estado de ánimo , a veces ziprasidona puede inducir la reversión del afecto ( manía o hipomanía ) en pacientes deprimidos [105] [106] [107] .
Nombres comerciales: Serdolect.
Tiene una alta afinidad por la dopamina (D 2 ), la serotonina (5-HT 2A y 5-HT 2C ) y los receptores adrenérgicos α 1 [108] . Es característica la baja afinidad por los receptores de histamina H1 y muscarínicos , lo que predetermina un nivel clínicamente insignificante de sedación y deterioro cognitivo. Los efectos secundarios más comunes del sertindol son dolor de cabeza, insomnio, somnolencia, mareos, astenia , depresión , mialgia , dispepsia , estreñimiento, sequedad de boca, náuseas, congestión nasal, trastorno de la eyaculación (en hombres). El sertindol rara vez provoca un aumento de peso clínicamente significativo, y rara vez se produce un aumento clínicamente significativo de las concentraciones sanguíneas de prolactina, colesterol , triglicéridos y glucosa [109] ; el fármaco tiene un riesgo bajo de desarrollar trastornos extrapiramidales [98] . El sertindol puede causar complicaciones cardiovasculares graves, incluso fatales [90] . Durante el tratamiento con este fármaco, es necesario un control regular del ECG: cuando se alcanza una condición estable (después de 3-4 semanas después de alcanzar la dosis completa), y también cada 3 meses durante el tratamiento a largo plazo [108] .
Dado que el sertindol no produce un nivel clínicamente significativo de sedación, no es deseable usarlo como monoterapia en el tratamiento de afecciones agudas con agitación psicomotora. Sin embargo, la falta de un efecto sedante del fármaco se convierte en una ventaja cuando se utiliza en terapia a largo plazo [51] .
La dosis de sertindol debe aumentarse gradualmente para evitar efectos hipotensores [11] . Después del uso de sertindol, es posible una reacción negativa a otros antipsicóticos, e incluso a aquellos que dieron un efecto positivo antes de la terapia con sertindol. .
Nombres comerciales: Zyprexa, Zalasta, Normiton, Olanex, Parnasan, Egolanza, Olfrex.
Tiene una actividad anticolinérgica pronunciada y es muy similar en perfil de acción a la clozapina [110] . El principal efecto secundario de la droga es el aumento de peso; al prescribir olanzapina por primera vez, se debe evaluar la probabilidad de aumento de peso por parte del paciente, teniendo en cuenta su índice de masa corporal, datos anamnésicos , la sensación clínica general de una tendencia al sobrepeso - pastoso , flojedad. Al observar a un paciente que toma olanzapina, es necesario tener en cuenta el principio fundamental del control del aumento de peso: un aumento del siete por ciento en el peso corporal con respecto al peso corporal inicial es una contraindicación absoluta para el uso posterior del medicamento. El segundo efecto secundario más importante de la olanzapina es la sedación y la somnolencia. En un pequeño porcentaje de pacientes (10-15 %), este efecto persiste y se prolonga durante meses, lo que dificulta la calidad de la recuperación social [102] .
El uso de olanzapina conduce a un mayor riesgo de trastornos de los lípidos [111] [112] y diabetes mellitus [112] . Con un aumento de la dosis de olanzapina a un nivel de 20 mg/día, es posible el desarrollo de un SPE dependiente de la dosis [57] . En la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de muerte cardíaca súbita entre pacientes que toman olanzapina.
El fármaco ha demostrado tener un efecto positivo en los trastornos afectivos (tanto maníacos como depresivos) [113] . El antagonismo de la olanzapina a los receptores 5-HT 3 y 5-HT 2C predetermina las propiedades ansiolíticas del fármaco. La metformina se puede utilizar para prevenir el aumento de peso y corregir trastornos metabólicos . La olanzapina bloquea la dopamina D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , muscarínico M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , M 5 , serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ( suavizar el efecto negativo de la droga en el nigrostriatum , lo que reduce el riesgo de trastornos extrapiramidales en comparación con algunos otros antipsicóticos), receptores de histamina H 1 ; el antagonismo de la olanzapina a los receptores adrenérgicos es leve.
Se está produciendo una combinación de olanzapina y fluoxetina , llamada Symbyax. También existe una olanzapina de acción prolongada que se administra por vía intramuscular [100] .
Nombres comerciales: Seroquel, Ketilept, Lakvel, Kventiaks, Kvetiron.
Según algunas estimaciones, es el fármaco más favorable entre los antipsicóticos atípicos en términos de parámetros de seguridad [114] . Prácticamente no llama trastornos extrapiramidales (a excepción de los casos en que se usan dosis máximas). No provoca hiperprolactinemia; es menos probable que la clozapina y la olanzapina provoquen aumento de peso [98] , aunque el riesgo de aumento de peso con quetiapina sigue siendo significativo y significativamente mayor que con amisulprida y aripiprazol [115] . La quetiapina no tiene efectos secundarios anticolinérgicos [11] . Las reacciones adversas más comunes con quetiapina son sedación , somnolencia, hipotensión ortostática , mareos y dispepsia , que generalmente se alivian al reducir la dosis [114] . Junto con la clozapina y la olanzapina, la quetiapina se asocia con un alto riesgo de desarrollar diabetes en comparación con otros antipsicóticos [46] .
Además de la alta eficacia de este antipsicótico en la esquizofrenia (incluso en casos de resistencia a otros fármacos) [98] , la quetiapina también se ha consolidado como un buen estabilizador del estado de ánimo , eficaz en el tratamiento tanto de las fases maníacas como depresivas. Tiene un efecto ansiolítico pronunciado [114] .
Bloquea muy fuertemente la histamina H 1 , algo menos - los receptores adrenérgicos α 1 , los receptores de serotonina 5-HT 2A ; bloquea relativamente débilmente los receptores de dopamina D 2 , muy débilmente - los receptores D 1 . Según estudios electrofisiológicos , la quetiapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, pero no afecta la actividad de la sustancia negra (una de las áreas del cerebro que produce dopamina).
Nombres comerciales: Abilify.
En cuanto a las propiedades farmacológicas, se diferencia muy significativamente de otros antipsicóticos atípicos: es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos (D 2 ) y serotoninérgicos (5-HT 1A ), al tiempo que bloquea los receptores dopaminérgicos (D 3 ), serotoninérgicos (5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 7 ), receptores α 1 -adrenérgicos y receptores H 1 [ 28] . El aripiprazol actúa como antagonista funcional en condiciones de hiperactividad dopaminérgica y como agonista funcional en hipoactividad dopaminérgica [116] ; se caracteriza por un riesgo mínimo de causar efectos secundarios extrapiramidales e hiperprolactinemia, sin riesgo de prolongación del intervalo QT , riesgo mínimo de aumento de peso y sedación [16] .
En ensayos con pacientes no agudos, el aripiprazol provocó insomnio y agitación al inicio del tratamiento; después de algunas semanas, estos efectos secundarios desaparecieron. Los trastornos extrapiramidales son poco probables con aripiprazol en dosis terapéuticas [28] , pero se ha informado el riesgo de acatisia [117] y discinesia tardía [118] [119] [120] . Otros efectos secundarios del aripiprazol incluyen dolor de cabeza, náuseas, vómitos y mareos [100] .
Nombres comerciales: Saphris.
El 14 de agosto de 2009, fue aprobado por la FDA para su uso en psiquiatría [121] . Está indicado para el tratamiento de episodios agudos de esquizofrenia y episodios maníacos agudos o mixtos en el trastorno afectivo bipolar I [122] . Asenapina no está indicada para el tratamiento de la depresión y no se ha demostrado en ensayos clínicos que mejore los síntomas depresivos ni a corto ni a largo plazo [123] .
Muestra afinidad por muchos tipos de receptores: receptores de serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 6 y 5- HT 7 , adrenérgicos α 1 , α 2A , α 2B y α 2C , dopamina D 1 , D 2 , D 3 y D 4 , histamina H 1 y H 2 [124] ; afinidad significativamente menor por los receptores muscarínicos de acetilcolina . La azenapina es un agonista parcial de los receptores 5-HT 1A y D 1 , presenta propiedades antagonistas al resto de los receptores mencionados [124] .
Dado que aún es menos bloqueador de los receptores de histamina que algunos de los otros antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina y quetiapina), se cree que es menos probable que provoque aumento de peso y sedación. Por lo tanto, este fármaco puede considerarse como una opción de tratamiento en pacientes con riesgo de desarrollar síndrome metabólico . Además, es menos probable que la asenapina provoque una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma que la ziprasidona [123] . Sin embargo, estos efectos secundarios todavía son inherentes a él en un grado u otro [125] . El riesgo de aumento de prolactina no es muy común con asenapina, mucho menos que con olanzapina o risperidona [62] .
Cuando se usó asenapina, los efectos secundarios como ansiedad, somnolencia fueron muy comunes (≥1/10), a menudo (≤1/100 - <1/10) - aumento de peso, trastornos extrapiramidales agudos, sedación , mareos, disgeusia . Los efectos secundarios poco frecuentes (≤1/1000 - <1/100) incluyen efectos secundarios cardiovasculares, aumento de azúcar en la sangre, desmayos, convulsiones, etc. [125] El uso a largo plazo también puede causar insomnio, depresión , dolores de cabeza, temblores , discinesia tardía [123 ] .
La FDA ha informado un riesgo de reacciones alérgicas graves con asenapina, que incluyen shock anafiláctico , angioedema , presión arterial baja , aumento del ritmo cardíaco, hinchazón de la lengua, disnea y erupción cutánea [126] .
Nombres comerciales: Latuda.
Fue aprobado por la FDA en 2010 [127] . Se puede utilizar para el tratamiento tanto de la esquizofrenia aguda como de la depresión bipolar (en esta última, tanto en monoterapia como en combinación con litio o ácido valproico ) [128] .
El fármaco tiene una alta afinidad por los receptores de dopamina D 2 , 5-HT 2A y 5-HT 7 - serotoninérgicos [129] [130] , se encuentra una afinidad moderada por los receptores α 2A y α 2C - adrenérgicos y 5-HT 1A - serotoninérgicos , además, hasta el último lurasidona es un agonista parcial [129] . También tiene una ligera afinidad por los receptores α 1 -adrenérgicos, H 1 - de histamina y M 1 - de acetilcolina muscarínicos [ 130] .
Los efectos secundarios más comunes de lurasidona son náuseas , somnolencia , trastornos extrapiramidales ( acatisia , parkinsonismo , distonía ), ansiedad y agitación [131] , insomnio [132] , sedación , dolor de cabeza , mareos , vómitos [133] . La acatisia y la somnolencia dependen de la dosis con lurasidona [132] .
El fármaco tiene un bajo riesgo de aumento de peso, efectos secundarios metabólicos e hiperprolactinemia [133] . La hipotensión ortostática es rara y no se ha observado ningún efecto sobre el intervalo QT [132] . La hiperprolactinemia es un efecto secundario dependiente de la dosis y ocurre con más frecuencia en mujeres que en hombres [130] .
Nombres comerciales: Fanapt.
Tiene una alta afinidad por los receptores adrenérgicos α 1 , D 3 -dopamina y 5 - HT 2a -serotonina , afinidad intermedia por los receptores adrenérgicos α 2C , receptores de dopamina D 2A , D 4 , serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5 -HT 2C y 5-HT 6 . El fármaco exhibe baja afinidad por los receptores de norepinefrina α 2A , α 2B , β 1 y β 2 , acetilcolina muscarínica M 1 -M 5 , histamina H 1 , dopamina D 1 y D 5 , CCKA y CCKB gástricos, serotonina 5-HT 7 [ 134] .
Los efectos secundarios de la iloperidona incluyen ansiedad [135] , insomnio, mareos, dolor de cabeza, boca seca, náuseas, aumento de peso (generalmente leve) [136] , dispepsia [137] , congestión nasal, somnolencia, fatiga, sedación , taquicardia [138] , hipotensión ortostática [139] , prolongación del intervalo QT [140] .
La iloperidona no [136] (o rara vez [62] ) aumenta la prolactina . Los trastornos extrapiramidales con su uso en varios estudios no ocurrieron con más frecuencia que con el placebo [138] , aunque en el análisis de todos los datos publicados sobre este fármaco, se observó la posibilidad de acatisia dependiente de la dosis [141] . Dado que la iloperidona tiene una afinidad extremadamente baja por los receptores de acetilcolina, se espera que no cause efectos secundarios anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa y aumento de la frecuencia de la micción [134] .
Las publicaciones indican que el riesgo de efectos secundarios metabólicos de la iloperidona parece ser bajo [136] . Por otro lado, en un experimento con ratas, se encontraron alteraciones metabólicas significativas al tomar iloperidona, comparables a las alteraciones metabólicas al tomar olanzapina (Zyprexa). En este experimento, las ratas desarrollaron intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina [142] .
Nombres comerciales: Vrailar, Reagila.
Se refiere a derivados de piperazina/piperidina . El fármaco tiene agonismo parcial para los receptores D 2 , lo que lo acerca al aripriprazol, pero la alta afinidad por los receptores D 3 hace que el perfil de actividad del receptor de cariprazina sea único. Una característica distintiva del fármaco es también el agonismo parcial de los receptores 5-HT 1A [143] . Tiene un antagonismo fuertemente pronunciado a los receptores 5-HT 2B , baja [144] o moderada [145] afinidad por los receptores 5-HT 2A , y una capacidad moderada o débilmente pronunciada para unirse a los receptores H 1 y 5-HT 2C provoca una más bajo que algunos otros antipsicóticos atípicos, el riesgo de efectos secundarios endocrinos y metabólicos [144] .
Los efectos secundarios de la cariprazina incluyen síntomas extrapiramidales (que incluyen acatisia [143] y temblor [146] ), dolor de cabeza, mareos, estreñimiento, náuseas, vómitos, dispepsia [143] , diarrea, visión borrosa, hipertermia , dolor en las extremidades [145]. ] , somnolencia [143] , sedación [146] o, por el contrario, ansiedad e insomnio. Las alteraciones metabólicas, el aumento de los niveles de prolactina y la prolongación del intervalo QT no alcanzaron significación clínica en los ensayos. Se observó un marcado aumento de peso (>7 % del peso corporal inicial) en un número significativamente menor de pacientes que con risperidona, aunque esta cifra fue mayor que con placebo. Con el uso a largo plazo, se detectó un aumento clínicamente significativo del peso corporal en el 33 % de los pacientes y, por el contrario, en el 8 % de los pacientes, el peso corporal disminuyó [143] .
Según los resultados de los ensayos preclínicos, la cariprazina tiene eficacia procognitiva y antianhedónica , pero no existe suficiente experiencia sobre su uso para el tratamiento de trastornos cognitivos y negativos [143] .
El mismo concepto de neurolépticos "atípicos" ha sido criticado por su supuesta inconsistencia. Hubo propuestas para abandonar la división de neurolépticos en "típicos" y "atípicos" y reconocer tal dicotomía como falsa. Siguiendo una lógica similar, se propone combinar todos los antipsicóticos en una clase y prescribirlos sobre la base de un análisis individual de la proporción de beneficios y daños [147] .
En un análisis crítico del concepto de atipicidad, se señala que la capacidad de los antipsicóticos atípicos de causar trastornos extrapiramidales con menos frecuencia es la única característica que distingue a esta clase de fármacos de los denominados antipsicóticos típicos. Se ha argumentado en el pasado que los antipsicóticos atípicos pueden ser más efectivos que los antipsicóticos típicos para los síntomas negativos de la esquizofrenia. Sin embargo, estudios posteriores no han confirmado estas suposiciones. Solo la menor prevalencia de un grupo de efectos secundarios, a saber, los trastornos extrapiramidales, sigue siendo la única diferencia válida entre los antipsicóticos atípicos, que no es el signo más fuerte. Para empeorar las cosas, una serie de ensayos clínicos han comparado el neuroléptico atípico con altas dosis de haloperidol , que a menudo causa trastornos extrapiramidales [147] .
Como parte de la crítica al concepto de atipicidad, se señala que los antipsicóticos atípicos no muestran mayor eficacia en la supresión de los síntomas psicóticos en comparación con los típicos. Los antipsicóticos atípicos son, en promedio, menos propensos a causar trastornos extrapiramidales agudos y discinesia tardía, pero con mayor frecuencia provocan aumento de peso y trastornos metabólicos , por lo que su uso a largo plazo no puede considerarse seguro. La única excepción es la clozapina, que ha demostrado ser más eficaz en la esquizofrenia resistente al tratamiento en varios estudios [148] .
Se ha criticado la idea de los antipsicóticos atípicos como un grupo homogéneo de fármacos con propiedades similares. Se encontraron diferencias significativas entre los fármacos de esta clase en la frecuencia de trastornos extrapiramidales y, al mismo tiempo, se hizo evidente la similitud de algunos neurolépticos atípicos y típicos en cuanto a la frecuencia de trastornos extrapiramidales. Por ejemplo, un estudio mostró que los antipsicóticos atípicos risperidona, amisulprida y zotepinala frecuencia de los trastornos extrapiramidales no difiere mucho del típico antipsicótico flufenazina [149] .