Antidepresivos

Los antidepresivos  son fármacos psicotrópicos utilizados principalmente para el tratamiento de la depresión , afectando el nivel de los neurotransmisores , en particular , la serotonina , la norepinefrina y la dopamina . En un paciente deprimido, mejoran el estado de ánimo , reducen o alivian la melancolía, el letargo, la apatía , la ansiedad , la ansiedad, la irritabilidad y el estrés emocional, aumentan la actividad mental, normalizan la estructura de fases y la duración del sueño , el apetito.

Esta llamada acción timoléptica ( lat.  thymoleptica , de otro griego θυμός "alma, estado de ánimo" + ληπτικός "absorber, retraer") - el término fue propuesto en 1958 por P. Kilholz ( Paul Kielholz ) y R. Battegai.

Muchos antidepresivos no mejoran el estado de ánimo de una persona no deprimida [1] .

Hay estudios que cuestionan la eficacia de los antidepresivos en la depresión o aportan evidencia de que la diferencia entre los efectos de los antidepresivos y el placebo es muy modesta, así como estudios que muestran que la diferencia entre los antidepresivos y el placebo alcanza significación clínica solo en la depresión muy severa .

Esquema de actuación

El principal efecto de los antidepresivos es que bloquean la descomposición de las monoaminas ( serotonina , norepinefrina , dopamina , feniletilamina , etc.) bajo la acción de las monoaminooxidasas (MAO) o bloquean la captación neuronal inversa de las monoaminas. De acuerdo con los conceptos modernos [2] , uno de los principales mecanismos para el desarrollo de la depresión es la falta de monoaminas en la hendidura sináptica  , especialmente serotonina y dopamina . Con la ayuda de los antidepresivos, aumenta la concentración de estos mediadores en la hendidura sináptica, por lo que sus efectos se potencian.

Existe el llamado "umbral antidepresivo", que es individual para cada paciente. Por debajo de este umbral, no hay efecto antidepresivo y solo aparecen efectos inespecíficos, en particular efectos secundarios, propiedades sedantes y estimulantes. Los datos actuales indican que los fármacos que reducen la recaptación de monoamina requieren una reducción de 5 a 10 veces en la recaptación de monoamina para ejercer efectos antidepresivos. Para la manifestación del efecto antidepresivo de los fármacos que reducen la actividad de la MAO, es necesario reducirla aproximadamente 2 veces [3] .

Algunos antidepresivos pueden actuar como antagonistas del receptor NMDA , reduciendo los efectos tóxicos indeseables del glutamato en la depresión [4] . Hay datos sobre la interacción de antidepresivos como la paroxetina , la venlafaxina y la mirtazapina con los receptores opioides , como lo demuestra su efecto antinociceptivo y su importante inhibición cuando se usa naloxona  , un antagonista de los receptores opioides , en experimentos [5] [6] . Algunos estudios indican que algunos antidepresivos reducen la concentración de sustancia P en el sistema nervioso central [7] . Pero hasta la fecha, el mecanismo más importante para el desarrollo de la depresión, que se ve afectado por todos los antidepresivos, se considera una actividad insuficiente de las monoaminas [8] [9] .

Historia

El aislamiento de los antidepresivos (antidepresivos) en un grupo farmacológico independiente ocurrió en la década de 1950 con el descubrimiento de las drogas sintéticas iproniazida e imipramina , que tienen efectos timoanalépticos. Hasta ese momento se utilizaban como antidepresivos diversos opiáceos naturales y anfetaminas sintéticas , las cuales desaparecieron de su uso debido a una gran cantidad de efectos secundarios [10] , bromuros , barbitúricos , así como alcaloides aislados de plantas rauwolfia , y la hierba de San Juan , clasificados actualmente como otros grupos farmacoterapéuticos.

Se utilizaron anfetaminas en pacientes con retraso psicomotor grave, opiáceos, bromuros y barbitúricos en estados mentales agitados . La efectividad de tal terapia ha sido muy cuestionable [11] .

Alcaloides

Las plantas que contienen alcaloides han sido utilizadas por el hombre con fines medicinales desde la antigüedad. En la década de 1950, los psicofarmacólogos comenzaron a estudiar activamente el alcaloide indol reserpina , aislado de la planta rauwolfia , que mostraba actividad neuroléptica. Durante algún tiempo, la reserpina se usó para tratar enfermedades mentales, pero luego la atención de los psicofarmacólogos se centró en otro derivado del indol: la β-carbolina . Durante el período 1952-1962, se dedicaron más de 300 publicaciones a las carbolinas en la literatura mundial [12] .

En 1921, U. G. Perkin y sus colaboradores, mientras intentaban sintetizar derivados de β-carbolina a partir del ácido indol-2-carboxílico, obtuvieron inesperadamente el primer derivado del pirazinoindol, pero en ese momento no se tenía información sobre la actividad biológica de esta sustancia. obtenido. En la década de 1960, este compuesto sirvió como base para la síntesis en VNIHFI del antidepresivo soviético original pirazidol [13] .

Preparaciones de hipérico

Los preparados de hierba de San Juan se han utilizado desde la antigüedad en el tratamiento de la depresión, el insomnio y la ansiedad ( en latín  Hypericum perforatum L .; en inglés  St John's Wort ): extractos , tinturas , decocciones , etc. [14] Los alcaloides de la hierba de San Juan aún son utilizado para tratar condiciones depresivas. La hierba de San Juan se autorizó por primera vez para la depresión, el insomnio y la ansiedad en 1998 en Alemania y Austria e inmediatamente ganó popularidad y en 1999 ganó el liderazgo en las ventas de medicamentos. Su eficacia en la depresión leve a moderada es comparable a la eficacia de los antidepresivos estándar (antidepresivos del grupo ATC y del grupo ISRS) [14] [15] . Solo en la depresión severa , St.

Se ha demostrado que la hierba de San Juan es eficaz en el tratamiento de la depresión en numerosos ensayos clínicos [17] [18] [19] y varios metanálisis [19]  , en particular, un metanálisis de más de 20 estudios que incluyeron más de 1500 personas [18] y Cochrane una revisión de 29 estudios en los que participaron 5489 personas [17] . En el Reino Unido , 23 ensayos aleatorios doble ciego compararon el extracto de hierba de San Juan con un placebo y antidepresivos estándar en el tratamiento de trastornos depresivos leves a moderados en 1757 pacientes ambulatorios . Los resultados del estudio mostraron que el extracto de hierba de San Juan fue más efectivo que el placebo en la depresión leve a moderada y tan efectivo como los antidepresivos convencionales [20] .

Las preparaciones de hierba de San Juan son más seguras y se toleran mejor que los antidepresivos estándar [14] [15] ; Los efectos adversos que llevaron a la suspensión del fármaco fueron menos frecuentes en los ensayos clínicos con la hierba de San Juan [14] [21] . Sin embargo, al tomarlo pueden presentarse fatiga, ansiedad, confusión, trastornos gastrointestinales, sequedad de boca, enrojecimiento de la piel, picazón, fotosensibilidad . Al igual que con el uso de otros antidepresivos, el desarrollo de estados maníacos es posible en pacientes que sufren de depresión bipolar [22] . Durante el tratamiento con hierba de San Juan, debe evitarse el uso simultáneo de ISRS e inhibidores de la MAO [23] :77 .

Muchas preparaciones diferentes de la hierba de San Juan están comúnmente disponibles sin receta y varían en cantidad, concentración y proporción de componentes activos a inactivos, beneficiosos a potencialmente dañinos [23] :77 . Las formas de dosificación específicas de la hierba de San Juan pueden diferir significativamente de las estudiadas en ensayos clínicos [21] . Algunas de las preparaciones contienen solo pequeñas cantidades de componentes biológicamente activos [16] .

Isoniazida e imipramina

En 1951 se iniciaron en Nueva York ( EE.UU. ) los ensayos clínicos de dos nuevos fármacos antituberculosos, la isoniazida y la iproniazida . Al principio, solo los pacientes con mal pronóstico eran sometidos a estas pruebas, sin embargo, incluso en ellos, los medicamentos demostraron ser altamente efectivos. Además, los investigadores notaron que los pacientes tratados con estos medicamentos experimentaron una ligera excitación, comenzaron a mostrar un exceso de fuerza y ​​algunos incluso comenzaron a perturbar la paz en el hospital [24] . Los medicamentos parecían interesantes para la comunidad médica mundial, comenzaron a discutirse activamente. Interesado en el efecto de las drogas en el estado de ánimo de los pacientes. En 1952, el psiquiatra francés Jean Delay reportó resultados positivos del tratamiento de la depresión con isoniazida [25] . En el mismo año, siguiendo a Dele, el psiquiatra estadounidense Max Lurie decidió intentar usar isoniazida para corregir la depresión. Al año siguiente, Lurie y su colega Harry Salzer informaron que la droga fue efectiva en el 60% de los casos y corrigió con éxito la depresión. M. Lurie y G. Salzer fueron los primeros en proponer denominar a este efecto antidepresivo, ya los propios fármacos antidepresivos (1953) [26] [27] .

Aunque la isoniazida es el primer antidepresivo sintético, actualmente se desconoce su mecanismo de acción. Se cree que bloquea la enzima diamino oxidasa y también tiene un efecto inhibidor débil sobre la monoamino oxidasa A [28] .

Unos años antes del descubrimiento de los estadounidenses, en 1948, se sintetizó en los laboratorios de la empresa suiza Geigy el antepasado del grupo de los antidepresivos tricíclicos, la imipramina . En 1950 se iniciaron sus estudios clínicos, pero hasta 1954 el fármaco no fue utilizado en la práctica clínica, hasta que llamaron la atención los impresionantes resultados obtenidos con el uso de un compuesto tricíclico químicamente similar, el antipsicótico clorpromacina [29] . De 1954 a 1957, más de 500 pacientes fueron tratados con imipramina en la clínica R. Kuhn en Suiza . Más tarde , la imipramina se generalizó y se sintetizaron sus genéricos .

Los primeros antidepresivos sintéticos se introdujeron en la práctica médica a mediados de la década de 1950 [30] y solo se dispensaban con receta médica . En ese momento, se pensaba que solo entre 50 y 100 personas de un millón de personas sufrían de depresión, por lo que las compañías farmacéuticas mostraron poco interés en los antidepresivos. Las ventas de estos fármacos en la década de 1960 no eran comparables en volumen a las ventas de antipsicóticos y benzodiazepinas [ 31] .

Nuevas generaciones

La década de 1960 vio la introducción de los inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa , así como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . En el futuro, la dirección principal en la creación de nuevos antidepresivos fue la reducción de los efectos secundarios, así como el fortalecimiento de los principales. Esto se logra aumentando la selectividad de la acción de las drogas en los receptores "necesarios". En la década de 1990, se sintetizaron fármacos selectivos que tenían menos efectos secundarios.

Antidepresivos soviéticos y rusos

Los productos farmacéuticos soviéticos intentaron mantenerse al día con los logros de los psicofarmacólogos extranjeros. Después del descubrimiento de la iproniazida y la imipramina a fines de la década de 1950 en el All-Union Research Chemical-Pharmaceutical Institute que lleva el nombre de A.I. Sergo Ordzhonikidze (VNIHFI) comenzó a trabajar en la reproducción de estos preparados. La iproniazida se reprodujo en la URSS con el nombre comercial "Iprazid" (en forma de tabletas) y la imipramina con el nombre comercial "Imizin" (en forma de solución inyectable y tabletas). La producción industrial de imizin se inició en 1964.

Poco antes de eso, en 1963, el Comité Farmacológico de la URSS recomendó su uso en la práctica médica como medicamento antidepresivo "Hemofirina", que es una solución de hematoporfirina al 0,2% , obtenida de eritrocitos humanos . Al ser un catalizador biológico , la hemofirina demostró ser eficaz en estados asténicos , asteno- hipocondríacos y asteno-depresivos de diversos orígenes. Al mismo tiempo, la vida útil relativamente corta del medicamento terminado (1 año), así como la aparición bastante rápida de antidepresivos sintéticos, no permitieron que desempeñara un papel importante en el tratamiento de la depresión. En la década de 1980, cesó el uso de la hemofirina debido a la detección de casos de contaminación de hemoderivados con el virus de la inmunodeficiencia humana .

Los estudios sistemáticos de sustancias psicotrópicas y el trabajo sobre la síntesis de alcaloides realizados en VNIHFI permitieron a los científicos soviéticos crear el fármaco original indopan , que excita el sistema nervioso central y se utiliza en el tratamiento de estados depresivos, que en su clase pertenece a no -inhibidores selectivos de la MAO . Indopan fue aprobado para su uso en la práctica médica y la producción industrial en la URSS en 1964 [32] . Debido a los graves efectos secundarios psicodélicos y alucinógenos , el indopan no se ha usado mucho y actualmente no se fabrica. Desde 1970, el neuroléptico carbidina se ha utilizado como antidepresivo en la URSS .

Azafen y pirazidol

El primer antidepresivo soviético original con una estructura tricíclica es azafen , al que posteriormente la OMS le dio el nombre internacional de pipofezin . Azafen fue desarrollado en el VNIHFI en el laboratorio para la síntesis de compuestos antituberculosos bajo la dirección de M. N. Shchukina y estudiado en el laboratorio de farmacología bajo la dirección de M. D. Mashkovsky . Aprobado para uso médico en la URSS desde 1970 [33] . El fármaco ha encontrado aplicación en el tratamiento de diversas depresiones y trastornos neuróticos, es eficaz principalmente en la depresión leve a moderada [34] . Azafen suele ser bien tolerado, lo que hizo posible su uso en la práctica ambulatoria, así como un agente de seguimiento después del tratamiento con otros antidepresivos. En raras ocasiones, principalmente al comienzo de la terapia o en dosis altas, a menudo hay efectos secundarios leves como debilidad, fatiga, somnolencia, dificultad para concentrarse, taquicardia , dolor de cabeza, sequedad de boca, temblores , mareos, disminución del deseo sexual [34] [35] . Tiene un efecto sedante; No hay efectos secundarios anticolinérgicos ni cardiotóxicos característicos de otros tricíclicos [36] . En 1996 se interrumpió la producción de la droga en Rusia debido a la falta de materias primas para su fabricación [37] . La producción de Azafen en Rusia se ha reanudado desde 2005 [36] .

Otro antidepresivo original es el fármaco pirazidol desarrollado en VNIHFI por M. D. Mashkovsky y N. I. Andreeva [38] , que más tarde recibió el nombre internacional pirlindol. El fármaco ha sido aprobado para uso médico en la URSS desde 1975 [39] . El pirazidol es un derivado del indol tetracíclico que inhibe selectivamente la MAO-A [40] . Las peculiaridades de la acción del fármaco incluyen una combinación de un efecto timoléptico con un efecto regulador sobre el sistema nervioso central (un efecto activador en pacientes con depresión apática y un efecto sedante en pacientes con estado agitado). Además, se afirma que el pirazidol tiene un efecto nootrópico , mejora las funciones cognitivas (cognitivas). Los efectos secundarios (boca seca, taquicardia, sudoración, mareos, etc.) suelen ser leves [41] . El pirazidol se produce en Rusia hasta el día de hoy.

El pirazidol tiene una base de evidencia débil (solo existen unos pocos ECA pequeños ) y es prácticamente desconocido en los países occidentales. La debilidad de la base de evidencia y la falta de fiabilidad del efecto terapéutico, así como el costo irrazonablemente alto de altas dosis de este fármaco (relación costo-efectividad desfavorable) limitan su uso en la práctica clínica [42] . Azafen también tiene un bajo nivel de evidencia: solo hay datos de estudios no controlados (abiertos) [43] .

Clasificación

La más conveniente para uso práctico es la siguiente clasificación [44] de antidepresivos:

  1. Fármacos que bloquean la captación neuronal de monoaminas
    • Acción no selectiva, bloqueando la captación neuronal de serotonina y norepinefrina ( imipramina , amitriptilina )
    • acción electoral
      • Bloqueo de la captación neuronal de serotonina ( fluoxetina )
      • Bloqueo de la recaptación neuronal de norepinefrina ( maprotilina )
  2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
    • Acción no selectiva, inhibe MAO-A y MAO-B ( nialamida , transamina )
    • Acción selectiva, inhibe MAO-A ( moclobemida ).
  3. Agonistas de los receptores de monoamina
    • Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos
    • Antidepresivos serotoninérgicos específicos

Hay otras clasificaciones de antidepresivos. Por ejemplo, dependiendo del efecto clínico, hay [45] [43] [46] [47] [48] :

  1. Antidepresivos sedantes: trimipramina , doxepina , amoxapina , amitriptilina , azafen , mianserina , trazodona , fluvoxamina .
  2. Antidepresivos balanceados: maprotilina , tianeptina , sertralina , pirazidol , clomipramina , venlafaxina , dosulepina .
  3. Antidepresivos estimulantes: imipramina , desipramina , nortriptilina , fluoxetina , moclobemida y otros IMAO (excepto pirazidol), heptral , reboxetina , bupropion .

A diferencia del efecto antidepresivo real (timoléptico), se puede desarrollar un efecto sedante o psicoestimulante en los primeros días de terapia. El nombramiento de antidepresivos sedantes es aconsejable en el caso de un predominio de la ansiedad y la agitación en la estructura del síndrome depresivo , estimulante - con letargo y apatía ; en ambos casos se pueden utilizar fármacos de acción equilibrada [43] . El incumplimiento de este principio puede reducir la eficacia de la terapia antidepresiva e incluso conducir a un agravamiento de la condición.

Así, el uso de antidepresivos estimulantes para la depresión ansiosa o síndromes delirantes de ansiedad complejos puede aumentar la ansiedad, el miedo, la agitación psicomotora , los trastornos del sueño y exacerbar los síntomas psicóticos ; si el paciente tiene pensamientos suicidas , los antidepresivos estimulantes pueden contribuir a la realización de tendencias suicidas [49] . En los síndromes depresivos simples, el efecto activador de los antidepresivos estimulantes ayuda a reducir el letargo, que también puede conducir a acciones autoagresivas [50] .

Los antidepresivos con un efecto equilibrado, por regla general, tienen un efecto equilibrado dependiente de la dosis: el efecto estimulante de estos medicamentos se manifiesta con mayor frecuencia cuando se usan en dosis bajas y altas, y el efecto sedante se manifiesta con mayor frecuencia cuando se usan en promedio dosis diarias. Las excepciones son los del tipo balanceado de antidepresivos, que se caracterizan por un efecto balanceado no dependiente de la dosis con predominio de la acción sedante o estimulante (por ejemplo, milnacipran y pirazidol ) [47] .

No todos los antidepresivos se pueden clasificar claramente en uno u otro grupo, según tengan efecto estimulante, sedante o equilibrado. Algunos autores clasifican el citalopram como un antidepresivo equilibrado, destacando su efecto ansiolítico [43] , mientras que otros lo clasifican como un antidepresivo estimulante [45] [30] . Milnacipran se refiere a veces como un antidepresivo equilibrado [45] [30] , otros autores señalan el predominio de un efecto psicoestimulante en su acción [43] [51] . La mirtazapina se conoce como un fármaco equilibrado [47] o sedante [30] , la paroxetina  como un antidepresivo estimulante [47] , equilibrado [52] o sedante [30] .

Algunos medicamentos tienen, además del antidepresivo, un pronunciado efecto antinociceptivo (analgésico); también se aíslan antidepresivos con un efecto ansiolítico pronunciado (contra la ansiedad).

Dependiendo de la duración del período de vida media , hay [53] :

  1. Antidepresivos con una vida media corta (menos de 20 horas), por ejemplo, bupropión, desvenlafaxina, duloxetina , paroxetina, venlafaxina.
  2. Antidepresivos con una vida media intermedia (20-30 horas), por ejemplo , escitalopram , fluvoxamina, mirtazapina, viloxazina.
  3. Antidepresivos con una vida media larga, por ejemplo, citalopram, fluoxetina, sertralina.

El riesgo de abstinencia está relacionado en gran medida con la duración de la vida media (los antidepresivos con una vida media corta, como la paroxetina, la venlafaxina, tienen un mayor riesgo de abstinencia) [53] .

Clases de antidepresivos

Inhibidores de la monoamino oxidasa

Inhibidores indiscriminados

Los inhibidores de la monoaminooxidasa no selectivos e irreversibles son antidepresivos de primera generación. Estos medicamentos bloquean de forma irreversible ambos tipos de monoaminooxidasa : MAO-A (una enzima que provoca la desaminación de la serotonina , la norepinefrina y, en parte, la dopamina ) y la MAO-B (desaminación de la β-feniletilamina, la dopamina y la tiramina que ingresan al cuerpo con los alimentos) [46 ] . Estos incluyen derivados de la hidrazida del ácido isonicotínico (GINK), o los llamados IMAO "hidrazina": iproniazida (iprazida), isocarboxazida , nialamida , así como derivados de la anfetamina  : tranilcipromina , pargilina .

Efectos secundarios

La mayoría de los medicamentos de este grupo no se combinan con otros medicamentos debido a la inactivación de varias enzimas hepáticas [54] (por ejemplo, con la mayoría de los medicamentos para la tos y el resfriado [43] , la mayoría de los analgésicos [55] [56] , hipoglucemiantes orales , levodopa [56] ) y requiere una dieta especial para prevenir el síndrome de tiramina ("queso") , que se refiere a la hipertensión arterial persistente [57] con riesgo de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio [58] .

Entre los productos ricos en tiramina, que provocan un mayor riesgo de desarrollar el “síndrome del queso”, se encuentran todos los quesos , excepto el queso casero fresco ( requesón ) [59] , especialmente los picantes y añejos [60] ; leche, nata [61] , nata agria [60] , kéfir [62] ; vino tinto , cerveza con levadura (sin refinar) [59] ; carnes ahumadas, hígado de pollo y res [59] , caldos de carne [62] , adobos [56] , pollo frito [63] ; caviar , pescado ahumado , arenque (seco o salado), pescado seco [59] y en escabeche [63] ; extractos de levadura [59] [63] ; frijoles , lentejas , frijoles , soja [60] ; chucrut [59] ; frutas demasiado maduras, higos enlatados [59] , plátanos [22] , aguacates , pasas [60] ; especias [64] ; todo tipo de galletas [60] . Cuando se utilizan IMAO no selectivos no selectivos, estos productos deben excluirse de la dieta [55] ; tampoco deben usarse dentro de los 14 días posteriores al final de la toma de los medicamentos de este grupo [65] . La dieta debe contener solo productos frescos, especialmente pescado, carne, aves, despojos [43] .

El desarrollo del "síndrome del queso" se asocia con una violación de la desaminación de la tiramina , lo que lleva a un aumento de la presión arterial ; además, se manifiestan los efectos tóxicos de la tiramina en los órganos parenquimatosos (hígado, riñones). El primer síntoma amenazante suele ser un dolor de cabeza intenso [43] .

Actualmente, los inhibidores de la MAO no selectivos se usan muy raramente. Esto se debe a su alta toxicidad [66] [46] . Los inhibidores de la MAO tienen una gran cantidad de efectos secundarios, estos incluyen mareos , dolor de cabeza , retención urinaria, estreñimiento , fatiga, sequedad de boca, visión borrosa, erupciones cutáneas [67] , hipotensión ortostática , taquicardia , edema , aumento de peso [56] , efecto hepatotóxico . Además, debido a un efecto psicoestimulante pronunciado, estas drogas pueden causar euforia , insomnio , temblores , agitación hipomaníaca ; debido a la acumulación de dopamina - delirio , alucinaciones y otros trastornos mentales [46] . El uso de inhibidores de la MAO a menudo provoca efectos secundarios sexuales, como disminución de la libido , disfunción eréctil , retraso o ausencia del orgasmo, retraso o ausencia de la eyaculación [ 68] .

Al igual que otros antidepresivos, los IMAO pueden inducir un episodio maníaco en pacientes predispuestos [56] .

Inhibidores selectivos

Los fármacos más nuevos de esta clase - inhibidores selectivos de la MAO-A ( moclobemida , pirazidol , inkazan , befol ) o MAO-B ( selegilina ) - se usan más ampliamente, ya que provocan significativamente menos efectos secundarios, se toleran mejor y no requieren un tratamiento especial . dieta. El riesgo de interacciones farmacológicas con moclobemida es menor que con los IMAO no selectivos. Sin embargo, los pacientes (especialmente los que padecen hipertensión ) deben evitar grandes cantidades de alimentos que contengan tiramina; También deben evitarse los simpaticomiméticos [43] . Los IMAO-A selectivos y los IMAO-B selectivos tienen una actividad antidepresiva más débil en comparación con los IMAO no selectivos. Su efecto antidepresivo es algo más débil que el de los antidepresivos tricíclicos [69] .

La selegilina también se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (en dosis bajas). A dosis antidepresivas altas (p. ej., 30 mg al día), se convierte en un inhibidor de la MAO no selectivo, por lo que se deben observar las restricciones dietéticas adecuadas [55] .

Efectos secundarios

Los posibles efectos secundarios de los IMAO selectivos incluyen boca seca leve, retención urinaria, taquicardia , dispepsia ; en casos raros, son posibles mareos, dolor de cabeza, ansiedad, inquietud, temblores en las manos . También pueden ocurrir reacciones alérgicas en la piel [46] .

Bloqueadores no selectivos de la recaptación neuronal de monoaminas

Antidepresivos tricíclicos

La razón por la que los antidepresivos tricíclicos (ATC, tricíclicos) se agrupan es que tienen tres anillos unidos en la molécula, aunque la estructura de estos anillos y los radicales unidos a ellos pueden ser muy diferentes [70] .

Bloquean la recaptación de neurotransmisores (principalmente norepinefrina y serotonina) por la membrana presináptica . Indicado en el tratamiento de la depresión endógena moderada a severa, cuyos síntomas incluyen síntomas psicomotores y somáticos, como trastornos del sueño y del apetito. La mayoría de los ATC se caracterizan por la capacidad de reducir rápidamente los trastornos del sueño en pacientes deprimidos [43] . El TCA se caracteriza por una actividad analgésica pronunciada [42] .

Dado que los ATC son un grupo de antidepresivos de larga data, tienen la base de evidencia más grande en términos de volumen y calidad , lo que confirma su poder terapéutico. Anteriormente, las guías de práctica recomendaban los antidepresivos tricíclicos como fármacos de primera elección para la depresión grave, en particular suicida o psicótica , pero después de que aparecieron en el mercado otros grupos de antidepresivos de potencia comparable, los ATC perdieron sus posiciones de liderazgo en el tratamiento de la depresión grave [42] .

Los medicamentos de este grupo también son convenientes por su bajo costo y amplia disponibilidad, su prevalencia, la presencia de genéricos . También son convenientes porque el rango de concentraciones terapéuticamente efectivas en la sangre y el límite de concentraciones potencialmente tóxicas se han determinado durante mucho tiempo para ellos; existen métodos de laboratorio confiables para determinar la concentración de ATC y sus principales metabolitos farmacológicamente activos en la sangre [42] .

Las desventajas de los TCA son [42] :

  • como resultado, una gran cantidad de efectos secundarios: la peor tolerancia de los medicamentos en este grupo y la frecuente renuencia de los pacientes a usarlos;
  • alta toxicidad en caso de sobredosis;
  • la presencia de un gran número de contraindicaciones, lo que limita su uso en pacientes ancianos y debilitados somáticamente ;
  • efecto teratogénico ;
  • un rango terapéutico muy estrecho, lo que dificulta sobreestimar significativamente la dosis en comparación con el máximo permitido de acuerdo con las instrucciones;
  • -resistencia cruzada (si un paciente ha encontrado que un fármaco de este grupo es ineficaz, prácticamente no tiene sentido prescribir otro).

Dentro de la clase de los tricíclicos se distinguen dos subclases, que difieren en su estructura química: los tricíclicos, que son aminas terciarias, y los tricíclicos, que son aminas secundarias. Muchos de los tricíclicos del subgrupo de aminas secundarias son metabolitos activos de aminas terciarias que se forman a partir de ellas en el organismo. Por ejemplo, la desipramina  es uno de los metabolitos activos de la imipramina , la nortriptilina  es uno de los metabolitos activos de la amitriptilina [71] .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más característicos de los antidepresivos tricíclicos incluyen efectos colinérgicos (anticolinérgicos) : sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, discapacidad visual ( midriasis y parálisis de acomodación ) [72] . Los efectos secundarios anticolinérgicos menos comunes son aumento de la presión intraocular, taquicardia , a veces disfagia (alteración de la deglución) [22] , acalasia (permanencia alterada) del esófago [73] , obstrucción intestinal [74] . La actividad anticolinérgica central de estos fármacos puede conducir a una disminución de las funciones cognitivas [22] (deterioro de la memoria, proceso de aprendizaje, vigilia [46] ); en algunos casos, especialmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con patología orgánica, conduce al desarrollo de delirio  , condición que se manifiesta por confusión, ansiedad, desorientación y alucinaciones visuales [22] . Debido al bloqueo de los receptores centrales de colina , adreno e histamina, es posible que haya letargo, aumento de la somnolencia, disminución de la concentración y del rendimiento [ 22] . También es posible desarrollar el síndrome del ojo seco (xeroftalmía) [75] . En algunos casos, se puede desarrollar un síndrome anticolinérgico al tomar ATC [76] .

Además, los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos incluyen aumento de peso, provocando un ataque epiléptico , hipotensión ortostática (que se manifiesta por debilidad, mareos, desmayos [46] ), taquicardia ortostática [42] , hipertensión episódica [77] , náuseas, vómitos, amargor en la boca, alteración de la motilidad intestinal [73] , incontinencia urinaria [74] , dolor de cabeza, euforia [22] , hipomanía y confusión, trastornos neurológicos (trastornos extrapiramidales , parestesia , contracciones musculares mioclónicas [21] , temblor , nistagmo , ataxia , disartria [73] , trastornos de la coordinación, neuropatía periférica [63] ); síndrome neuroléptico maligno [21] , psicosis similar a la esquizofrenia y estados paranoides [74] , efectos adversos en el hígado [23] e ictericia colestásica [73] , desarrollo de glaucoma [78] , hiperprolactinemia [42] , diabetes mellitus [79] [80] , erupción maculopapular con edema (dermatovasculitis), urticaria , anemia , agranulocitosis [73] , eosinofilia , trombocitopenia , alteración de la secreción de hormona antidiurética , efecto teratogénico .

Con el uso prolongado o sobredosis, pueden ocurrir efectos cardiotóxicos [46] [81] [82] (trastornos de la conducción cardíaca, arritmias , disminución de la contractilidad miocárdica [22] , trastornos isquémicos, infarto de miocardio [73] ). Los ATC a menudo causan efectos secundarios sexuales: reducción de la libido y el orgasmo , disfunción eréctil , eyaculación retardada, orgasmo retardado, eyaculación dolorosa y orgasmo doloroso [68] . En el trastorno bipolar (incluido el trastorno bipolar no diagnosticado previamente en pacientes con una fase depresiva ), los ATC se caracterizan por una alta frecuencia de inversiones de fase en manía o hipomanía , el desarrollo de estados mixtos o ciclos rápidos [42] .

La ingesta de ATC por parte de mujeres embarazadas aumenta el riesgo de aborto espontáneo, así como el desarrollo del síndrome de abstinencia en los recién nacidos [83] .

Los efectos indeseables que ocurren cuando se toman antidepresivos tricíclicos, la interacción con muchos medicamentos limitan significativamente su uso, especialmente en la práctica ambulatoria [46] . Estadísticamente, los pacientes a menudo toman ATC en dosis subeficaces debido a la intolerancia a los efectos secundarios o debido al aumento insuficiente de la dosis por parte de los médicos. La amitriptilina , el ATC prescrito con mayor frecuencia, es el estándar con el que se suele comparar la eficacia y la tolerabilidad de las nuevas clases de antidepresivos. Al mismo tiempo, no es mucho más eficaz que otros antidepresivos, y su posible beneficio supera ligeramente la mala tolerabilidad [65] . Por otro lado, la amitriptilina puede ser el fármaco de elección para pacientes de bajos ingresos, óptimo en términos de relación precio-calidad [84] .

En los países de la Unión Europea y Estados Unidos, los ATC ya no se utilizan como antidepresivos de primera línea debido a sus graves efectos secundarios [11] .

Existe un riesgo significativo de abuso del subgrupo de aminas terciarias de los antidepresivos tricíclicos, posiblemente debido a sus efectos antihistamínicos y anticolinérgicos [85] . En la Clasificación Internacional de Enfermedades, el uso indebido de antidepresivos se clasifica como F55.0 - abuso de sustancias no adictivas .

Aminas terciarias

Las aminas terciarias , por regla general, se distinguen por una actividad sedante y ansiolítica más fuerte que las aminas secundarias, efectos secundarios más pronunciados (anticolinérgico M, antihistamínico, bloqueante adrenérgico α), actividad antidepresiva más fuerte y un efecto más equilibrado sobre la recaptación de tanto la norepinefrina como la serotonina . Los representantes típicos de las aminas terciarias son amitriptilina , clomipramina (anafranil), imipramina (melipramina, tofranil), trimipramina (gerfonal), doxepina , dotiepina (dosulepina).

Aminas secundarias

Las aminas secundarias ( desipramina , nortriptilina , protriptilina ), por regla general, tienen una actividad estimulante más pronunciada, menos efectos sedantes y ansiolíticos, se toleran mejor y producen menos efectos secundarios anticolinérgicos M, antihistamínicos y bloqueantes alfa-adrenérgicos, pero también tienen menos actividad antidepresiva y desequilibrio (inhiben en mayor medida la recaptación de norepinefrina , casi sin afectar la recaptación de serotonina) [86] .

Tricíclicos atípicos

También hay un subgrupo especial de los llamados tricíclicos atípicos. Los tricíclicos atípicos son fármacos que tienen una estructura tricíclica, pero cuyo efecto antidepresivo no es el principal ni el principal en el espectro de su actividad farmacológica, o tiene un mecanismo diferente al efecto sobre la recaptación de monoaminas característico de los tricíclicos clásicos [87] .

Los tricíclicos atípicos incluyen:

  • El tranquilizante alprazolam (Xanax), que tiene una estructura de triazolo-benzodiazepina y combina las propiedades de un tranquilizante de benzodiazepina fuerte y un antidepresivo tricíclico.
  • El fármaco antiparkinsoniano amantadina (midantan), que tiene una estructura de aminoadamantano tricíclico y combina las propiedades de un fármaco antiparkinsoniano y un tricíclico.
  • El fármaco anticonvulsivo carbamazepina (finlepsina), que tiene una estructura de iminostilbeno tricíclico y combina las propiedades de un fármaco anticonvulsivo, un antidepresivo tricíclico y un estabilizador del estado de ánimo (estabilizador del estado de ánimo).
  • Varios de los llamados antipsicóticos antidepresivos de estructura tricíclica, en particular derivados de fenotiazina  : tioridazina (sonapax), levomepromazina ( tisercina), alimemazina (teralen); derivados de tioxanteno - clorprotixeno , flupentixol (fluanxol); derivados de dibenzodiazepina - clozapina (azaleptina, leponex). El efecto antidepresivo de estos fármacos se manifiesta en pequeñas dosis: debido al efecto sobre los receptores presinápticos y al aumento de la transmisión dopaminérgica [88]  , mecanismo opuesto a la inhibición de la transmisión dopaminérgica cuando se toman antipsicóticos a las dosis utilizadas para tratar las psicosis .
  • El fármaco tianeptina (coaxil), que tiene una estructura tricíclica, pero tiene un mecanismo de acción fundamentalmente diferente al de los tricíclicos clásicos típicos, es decir, facilita la recaptación de serotonina con el bloqueo simultáneo de su destrucción (es decir, un aumento en las reservas de serotonina en depósitos neuronales ). En el territorio de Rusia, esta droga está incluida en las listas de PKU (contabilidad cuantitativa por materias) debido al abuso como estupefaciente [89] . Muchos drogadictos intentaron sustituir la heroína por ella , lo que acarreó graves consecuencias: ceguera , amputación de miembros, muerte [90] [91] .
  • El fármaco amineptina (survector), que tiene una estructura tricíclica (similar a la tianeptina), pero tiene un mecanismo de acción especial (bloqueo selectivo de la recaptación de dopamina en ausencia casi total de bloqueo de la recaptación de otras monoaminas) y difiere en que es casi el único antidepresivo por el que se conoce la adicción a las drogas y que está incluido en la Lista internacional II ( Sustancias Controladas ).

Antidepresivos heterocíclicos (tetracíclicos)

Este grupo incluye antidepresivos que tienen una estructura tetracíclica (cuatro cíclicos) y similitud en el mecanismo de acción (efecto sobre la recaptación de monoaminas) con los antidepresivos tricíclicos. En otras palabras, estos son "como tricíclicos" en términos del mecanismo de acción, pero no tricíclicos en términos de estructura química. Los fármacos de este grupo se denominan antidepresivos de segunda generación [92] . El representante más importante de este grupo es la maprotilina (Ludiomil). Condicionalmente, también puede incluir pirlindol (pirazidol), metralindol , mirtazapina (remeron) y mianserina (lerivon), ya que estos fármacos también tienen una estructura tetracíclica y como uno de los mecanismos de acción (pero no el principal) tienen un efecto sobre la recaptación de monoaminas, sin embargo, no tienen todos los efectos secundarios característicos tanto de los tricíclicos como de la maprotilina [93] .

Inhibidores selectivos de la recaptación neuronal

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son un grupo de antidepresivos modernos y relativamente bien tolerados. A diferencia de los ATC, los efectos secundarios anticolinérgicos (anticolinérgicos) son mucho menos comunes para ellos, la hipotensión ortostática y la sedación rara vez ocurren [65] ; el riesgo de cardiotoxicidad en caso de sobredosis es mucho menor [43] .

El mecanismo de acción de los ISRS es la inhibición de la recaptación de serotonina (recaptación) , lo que conduce a un aumento de la cantidad de serotonina en la hendidura sináptica [94] . Sin embargo, con la acumulación de datos sobre la acción de este grupo de antidepresivos, se encontró que, además de la inhibición de la recaptación de serotonina, también tienen otras propiedades farmacológicas llamadas secundarias [94] (expresadas en menor medida) . En particular, pueden inhibir la recaptación de norepinefrina y dopamina , tener un efecto estimulante directo sobre los receptores de serotonina 5-HT 2C e inhibir los receptores colinérgicos muscarínicos . Cada uno de los ISRS tiene su propio conjunto individual de estas propiedades farmacológicas secundarias [94] .

Hoy en día, este grupo de fármacos es el más prescrito [95] en muchos países [96] . Además de tratar la depresión, también se utilizan para la ansiedad , las fobias sociales , el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo -compulsivo , los trastornos alimentarios , el dolor crónico y, a veces , el trastorno de estrés postraumático .

Representantes conocidos son fluoxetina (Prozac, Portal, Prodep, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem), paroxetina (Paxil, Actaparoxetine, Rexetin, Paxet, Seroxat, Aropax, Arquetis), citalopram (celexa, cipramil, emocal, opra, sepram, cytahexal ), escitalopram (lexapro, cipralex, selectra, esopram), sertralina (zoloft, deprefolt, lustral, stimuloton, serlift, asentra), fluvoxamina (fevarin, luvox, favoxil, faverin, deprivox), vilazodona (viibrid), dapoxetina (priligy) .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de los ISRS son gastrointestinales, como náuseas , vómitos , dispepsia , dolor abdominal, diarrea y estreñimiento [43] .

Los efectos secundarios de los ISRS también incluyen insomnio , exacerbación de la ansiedad, dolor de cabeza , mareos, falta o disminución del apetito, debilidad física, aumento de la fatiga, somnolencia, temblores , sudoración, disfunción sexual (debilitamiento de la libido o la potencia ), inhibición (ralentización) de la eyaculación o anorgasmia , frigidez ), trastornos extrapiramidales ( inquietud inquieta , aumento del parkinsonismo o su aparición, hipertonicidad muscular, trismo , distonía , discinesia aguda ), hiperprolactinemia (aumento de la prolactina ) [97] , aumento de peso, osteoporosis [98] .

Además, irritabilidad, agresividad, irritabilidad y nerviosismo, disforia , inversión del signo de la fase de depresión a manía o hipomanía , o aumento y aceleración del ciclo con la formación de un “ciclo rápido” [46] [99] [100] [101] son ​​posibles .

A menudo ha habido casos del llamado síndrome apático inducido por ISRS  : pérdida de motivación y atontamiento emocional que se produce cuando se toman ISRS, que no son el resultado de la sedación ni un síntoma de depresión; este síndrome depende de la dosis y es reversible con la suspensión, lo que conduce a una reducción significativa de la calidad de vida en adultos, dificultades sociales y dificultades de aprendizaje en adolescentes [102] [103] .

Los efectos secundarios raros de los ISRS son bradicardia , sangrado, granulocitopenia, convulsiones, hiponatremia , daño hepático, síndrome serotoninérgico [21] .

Los ISRS al final del embarazo (en particular, la paroxetina) pueden ser teratogénicos [104] .

Ocasionalmente, los ISRS se han asociado con glaucoma de ángulo cerrado [105] [106] .

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (IRSN) son un grupo moderno de antidepresivos, cuya propiedad característica es un efecto estimulante pronunciado con poco o ningún efecto sedante . Los representantes conocidos del grupo son la reboxetina (edronax), la atomoxetina (strattera). Según algunos estudios [107] , estos fármacos son superiores a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, al menos en el tratamiento de la depresión grave.

Efectos secundarios

Cuando se usa reboxetina, se pueden producir insomnio, mareos, sequedad de boca, taquicardia , hipotensión ortostática , dificultad para orinar, estreñimiento, aumento de la sudoración e impotencia [22] . Al usar atomoxetina, hubo un alto riesgo de efectos secundarios como irritabilidad, agresividad, manía , hipomanía [108] .

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), o antidepresivos de doble acción , son un grupo moderno de antidepresivos con pocos o mínimos efectos secundarios y buena tolerabilidad. Los fármacos de este grupo son antidepresivos potentes, superiores en actividad antidepresiva a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y tienen una potencia similar a la de los antidepresivos tricíclicos. Estos medicamentos son especialmente efectivos en el tratamiento de la depresión severa. Representantes conocidos de este grupo son venlafaxina (velaxin, velafax, venlaxor, efevelone), desvenlafaxine (pristic, elifor), duloxetine (simbalta), milnacipran (ixel). Un nuevo miembro del grupo es también levomilnacipran (fetzima), el enantiómero zurdo de milnacipran.

La venlafaxina y la duloxetina en dosis terapéuticas convencionales muestran una mayor recaptación de serotonina que la norepinefrina, mientras que el milnaciprán en dosis convencionales es más selectivo para inhibir la recaptación de norepinefrina [23] :42 . A dosis inferiores a 150 mg, la venlafaxina actúa como un ISRS con una vida media muy corta , aumentando el mecanismo noradrenérgico [55] .

Los ISRS son mucho más fáciles de tolerar que los antidepresivos tricíclicos, y no son característicos o, en mucha menor medida, son característicos de los efectos secundarios inherentes de los ATC: efectos secundarios anticolinérgicos (estreñimiento, retención urinaria, exacerbación del glaucoma), bloqueo α-adrenérgico y efectos hipotensores . (hipotensión ortostática y taquicardia ortostática), sedación y aumento de peso. De los representantes del grupo ISRS, solo la venlafaxina no carece de efectos secundarios anticolinérgicos pronunciados, la capacidad de causar sedación y aumento de peso. Es menos probable que los ISRS provoquen el desarrollo de manía o hipomanía, el desarrollo de estados mixtos o un ciclo rápido en el tratamiento. La tolerabilidad de los ISRS se acerca, aunque es inferior, a la tolerabilidad de los ISRS [42] .

Al mismo tiempo, se cree que los ISRS no son inferiores o solo ligeramente inferiores a los ATC en la acción antidepresiva y que son los fármacos de elección para la depresión grave y suicida, para la depresión psicótica (junto con los antipsicóticos ). Además, los ISRS tienen un fuerte efecto analgésico y son superiores a los ISRS en este parámetro [42] .

Efectos secundarios

Los ISRS tienen más efectos secundarios que los ISRS y, por lo tanto, no pueden recomendarse como fármacos de primera línea para la depresión leve a moderada [42] . La naturaleza y frecuencia de los efectos secundarios de los representantes de este grupo varían. Posibles efectos secundarios del sistema cardiovascular ( aumento de la presión arterial , taquicardia , alteración de la circulación periférica) [51] [65] , del sistema gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento espástico), del sistema nervioso (dolor de cabeza, mareos, trismo , temblor , acatisia u otros trastornos extrapiramidales [42] , somnolencia, insomnio [109] , exacerbación de la ansiedad y el insomnio, exacerbación de tendencias suicidas, desarrollo de manía o hipomanía [42] ), cuando se toman venlafaxina y milnacipran - de lado sistema genitourinario [51] ( disuria , anorgasmia , disminución de la libido , inhibición de la eyaculación [42] ). También puede haber aumento de la sudoración, hiperglucemia , midriasis , aumento de la presión intraocular [42] , sequedad de boca [109] .

La disfunción sexual con venlafaxina no es menos común que con los ISRS, lo que se asocia con un alto riesgo de tales trastornos [109] . Un efecto secundario asociado con la venlafaxina también son las náuseas, que dependen de la dosis y se resuelven con el tiempo [110] . Además, con la terapia con venlafaxina, es posible, especialmente al comienzo del tratamiento, la aparición de efectos secundarios tales como agitación psicomotora, ansiedad, astenia , hipertonicidad muscular, alteraciones de la acomodación, pérdida de apetito, dispepsia , aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas , aumento de la niveles plasmáticos de colesterol , sangrado de piel y membranas mucosas [22] . Ocasionalmente, se desarrolla hipertensión sistémica, por lo que a todos los pacientes que toman venlafaxina se les debe controlar periódicamente la presión arterial durante los primeros meses de tratamiento, así como cuando se aumenta la dosis [110] .

Milnacipran, debido a su efecto estimulante, a menudo provoca ansiedad e insomnio persistente [51] ; el temblor y el aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas también están asociados con su ingesta [22] .

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y dopamina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y dopamina (IRSN) son un grupo moderno de antidepresivos con efectos secundarios mínimos y buena tolerabilidad. El único representante de esta clase de antidepresivos conocidos hoy en día es el bupropión (wellbutrin, zyban). Las características distintivas del bupropión incluyen una baja probabilidad de inversión de fase en manía o hipomanía y una baja probabilidad de provocar un "ciclo rápido", menor que la de los ISRS y mucho menor que la de los ATC o los IMAO y otros antidepresivos potentes. En este sentido, el bupropión está especialmente recomendado para pacientes con depresión bipolar que son propensos a la inversión de fase o al desarrollo de un "ciclo rápido" en el tratamiento de varios antidepresivos.

El bupropión tiene un efecto estimulante y psicoenergizante general (tan pronunciado que varios expertos lo clasificaron previamente no como antidepresivo, sino como psicoestimulante [111] , a pesar de la ausencia de propiedades narcóticas). Relacionado con esto está el hecho de que el bupropión tiene ventajas en el tratamiento de la depresión flácida y la depresión, en la que predomina la anhedonia y la disminución de la motivación, y también puede utilizarse como corrector en el desarrollo del síndrome de apatía inducido por ISRS [42] .

El bupropión se caracteriza por un efecto desinhibidor de la libido , por lo que se suele utilizar como corrector de los efectos secundarios sexuales de otros antidepresivos.

Efectos secundarios

Por lo general, el medicamento se tolera bien, pero pueden aparecer agitación , inquietud, insomnio, ansiedad y efectos secundarios gastrointestinales (especialmente al comienzo del tratamiento) . El fármaco no se recomienda en pacientes con anorexia nerviosa y bulimia nerviosa debido a sus propiedades reductoras del apetito que, sin embargo, pueden ser útiles en pacientes deprimidos con hiperfagia o con sobrepeso durante el tratamiento con ATC [55] . Cuando se toma bupropión, se puede desarrollar hipertensión [98] . En algunos pacientes que tomaban bupropión se observaron cambios de comportamiento, desarrollo de depresión o exacerbación de síntomas depresivos existentes, aparición de pensamientos y conductas suicidas [112] .

Cuando se usa bupropión, el umbral convulsivo se reduce considerablemente, lo que es indeseable para pacientes con trastornos de EEG , con antecedentes de lesión cerebral traumática , etc. [42]

Agonistas de los receptores de monoaminas

Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos

Los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) son un grupo moderno de antidepresivos con efectos secundarios mínimos y buena tolerancia, cuyos representantes bien conocidos son medicamentos similares mianserina (lerivon, bonserin) y mirtazapina (remeron, mirtazonal). Se denominan fármacos serotoninérgicos específicos porque, al bloquear los receptores adrenérgicos α 2 presinápticos "inhibidores" y aumentar el contenido de norepinefrina y serotonina en las sinapsis, estos fármacos bloquean simultáneamente de forma intensa los receptores serotoninérgicos postsinápticos 5-HT2 y 5-HT3 responsables de la la manifestación de una serie de " efectos secundarios serotoninérgicos de los medicamentos ISRS (como disfunción sexual, insomnio y ansiedad, náuseas y vómitos, pérdida de apetito, anorexia , pérdida de cabello) [113] .

Efectos secundarios

Aunque los HaSSA no tienen los efectos secundarios de los ISRS, tienen su propio espectro de efectos secundarios. Cuando se toma mirtazapina, con mayor frecuencia se presenta letargo, somnolencia, aumento del apetito, aumento de peso; raramente - edema, temblor, convulsiones , dolores de cabeza, agranulocitosis , hipotensión ortostática . Tomar mianserina se asocia con somnolencia, hipotensión arterial , alteración de la función hepática, leucopenia , agranulocitosis grave y dolor articular [22] .

Antidepresivos serotoninérgicos específicos

Los antidepresivos serotoninérgicos específicos (SSA) son un grupo de antidepresivos con relativamente pocos efectos secundarios y buena tolerabilidad. Junto con el bloqueo de la recaptación de serotonina y el aumento de la neurotransmisión serotoninérgica, los medicamentos de este grupo bloquean fuertemente los receptores de serotonina del subtipo 5-HT2, que son "malos" en el contexto del tratamiento de la depresión, lo que explica la baja probabilidad de efectos secundarios sexuales, así como la baja probabilidad de exacerbar la ansiedad, el insomnio y el nerviosismo en comparación con los ISRS. A menudo, por el contrario, hay un aumento de la libido y la desinhibición sexual, una mejora en la calidad y el brillo del orgasmo, en relación con lo cual los SSA a veces se usan como correctores de los efectos secundarios sexuales de otros antidepresivos.

Los medicamentos de este grupo incluyen la trazodona (trittiko) y su derivado más nuevo, la nefazodona (serzon).

La actividad antidepresiva de estos fármacos se estima moderada. En la depresión severa, SSA es ineficaz o insuficientemente eficaz.

Una característica específica de SAS, especialmente la trazodona, es un fuerte efecto normalizador sobre la estructura de fases del sueño y la capacidad de suprimir las pesadillas al reducir la proporción de sueño REM , incrementada en la depresión y la ansiedad. Este efecto se realiza incluso en pequeñas dosis que no tienen un efecto antidepresivo notable. Por lo tanto, la trazodona se ha vuelto ampliamente utilizada y especialmente amada por los psiquiatras en los países occidentales como hipnótico y sedante para el insomnio (no solo de origen depresivo), así como corrector del insomnio y las pesadillas en la terapia con ISRS o ATC [114] . Sin embargo, se ha cuestionado la eficacia equivalente de la trazodona en comparación con otros antidepresivos en el tratamiento de la depresión.

La trazodona también tiene la capacidad de mejorar la función eréctil en los hombres (hasta causar priapismo - erecciones  espontáneas dolorosas ), no asociada con la actividad antidepresiva y realizada en cualquier tipo de disfunción eréctil funcional (no orgánica). Debido a esta propiedad, la trazodona se usa ampliamente para el tratamiento de la impotencia , la disfunción eréctil, incluidas aquellas no asociadas con la depresión o la ansiedad [115] .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la trazodona incluyen sedación excesiva, hipotensión ortostática , náuseas y vómitos y, en casos raros, arritmia cardíaca [55] .

La nefazodona tuvo una hepatotoxicidad (toxicidad hepática) bastante significativa (1 %) [116] [117] [118] poco después del inicio de su uso clínico [116] [117] [118] , que en algunos casos condujo a la muerte, lo que obligó a la FDA de EE. UU. a exigir primero una mención de esto en letras grandes en un recuadro negro al comienzo de la pestaña de anotación del medicamento e indicar la necesidad del consentimiento informado del paciente para el tratamiento con nefazodona, y luego, en general, prohibir la producción y distribución de nefazodona en los Estados Unidos [119] .

Luego de eso, el fabricante de nefazodona anunció el retiro del medicamento de la red de farmacias en todos los países y el cese de su producción. Mientras tanto, la nefazodona, si no fuera por su toxicidad para el hígado, podría ampliar el arsenal de antidepresivos: a diferencia de la trazodona, no causa erecciones dolorosas involuntarias, tiene un efecto sedante significativamente menor y es mejor tolerado, casi no baja la presión arterial y al mismo tiempo tiene una fuerte actividad antidepresiva [120] .

Antidepresivo melatoninérgico

Un antidepresivo con una estructura y un espectro de acción inusuales, la agomelatina ("Valdoxan") estimula la melatonina (MT 1 y MT 2 ) y bloquea los receptores de serotonina 5-HT 2C . No afecta a otros tipos de receptores de serotonina, no afecta la recaptación de las monoaminas del neurotransmisor, no se une a los receptores adrenérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos, histamínicos y benzodiazepínicos, por lo que carece de los efectos secundarios comunes a los antidepresivos [121] . Además de sus propiedades antidepresivas, la agomelatina es el único fármaco antidepresivo capaz de normalizar los ritmos circadianos (sueño-vigilia) alterados [122] .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes que pueden ocurrir al tomar agomelatina son dolor de cabeza, mareos, somnolencia, insomnio, ansiedad, náuseas, diarrea , estreñimiento, dolor abdominal, aumento de la sudoración, dolor de espalda, fatiga; raramente - aumento o disminución de peso, alucinaciones, reacciones alérgicas [123] .

Del sistema hepatobiliar : aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina , hepatitis , aumento de la actividad de la GGT , ALT y AST , ictericia , insuficiencia hepática [124] .

Precursores de serotonina

El L - triptófano y el 5-hidroxitriptófano (5-hidroxitriptófano, 5-HTP) son precursores (precursores) de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT): la serotonina se sintetiza a partir del triptófano por oxidación a 5-hidroxitriptófano, luego por descarboxilación . La hipótesis de que los trastornos depresivos reducen la serotonina cerebral ha llevado al uso terapéutico del L-triptófano y el 5-hidroxitriptófano. Se utilizan tanto como monoterapia como en combinación con los antidepresivos tradicionales [63] . Hay evidencia de ensayos controlados de que la adición de L-triptófano puede mejorar el efecto terapéutico de los IMAO. Se recomienda el nombramiento de L-triptófano para la potenciación adicional de los efectos serotoninérgicos de las combinaciones " litio + IMAO" y "litio + clomipramina" ("cóctel de serotonina") [125] .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del L-triptófano incluyen náuseas y anorexia . Además, provoca somnolencia diurna y, si se toma por la noche, puede mejorar el sueño nocturno [63] . El 5-hidroxitriptófano puede causar diarrea , vómitos [126] [127] [128] y, en caso de sobredosis, daño a la válvula cardíaca o enfermedad ( fibrosis cardíaca ) [129] [130] . La combinación de triptófano [59] y 5-hidroxitriptófano [131] con antidepresivos tradicionales (ISRS, IMAO) puede provocar el síndrome serotoninérgico [59] [131] .

Indicaciones para el uso de antidepresivos

Los antidepresivos son un grupo de medicamentos que se usan para tratar y prevenir la depresión , incluido el trastorno bipolar . Sin embargo, los antidepresivos también se utilizan en la práctica clínica para corregir otros trastornos. Entre ellos se encuentran estados de pánico , neurosis , trastornos obsesivo-compulsivos (se utilizan ISRS), enuresis (se utilizan ATC como terapia adicional), síndromes de dolor crónico (se utilizan ISRS y ATC) [132] [133] . Se conocen casos de uso eficaz de antidepresivos como componente de la terapia adyuvante en el tratamiento de la bulimia , el tabaquismo y la eyaculación precoz . Además, los antidepresivos se utilizan con éxito para corregir la estructura del sueño.

No se recomienda el uso de antidepresivos en la depresión leve debido a una relación riesgo-beneficio subóptima. Las excepciones son cuando los síntomas persisten después de otras terapias, o si hay antecedentes de depresión moderada o grave [65] .

Contraindicaciones

Intolerancia individual, agitación psicomotora , crisis convulsivas, casos agudos de confusión, enfermedad hepática y renal en fase de descompensación , hipotensión arterial persistente , trastornos circulatorios, embarazo [43] , tirotoxicosis .

Contraindicaciones para tomar ATC y antidepresivos heterocíclicos: infarto de miocardio agudo y en período de recuperación , defectos cardíacos descompensados , trastornos de la conducción del músculo cardíaco, hipertensión de grado 3 , enfermedades de la sangre, úlceras gástricas y duodenales , glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática , atonía del vejiga, estenosis pilórica , íleo paralítico [43] , esofagitis por reflujo , epilepsia [42] , lactancia, niños menores de 12 años, fase maníaca [43] . Los antidepresivos con fuertes efectos anticolinérgicos (ATC) son indeseables en pacientes con demencia debido al riesgo de exacerbar el deterioro cognitivo , y si todavía es necesario usar medicamentos en este grupo, prescribirlos solo en dosis bajas [134] . Los ATC también están contraindicados en pacientes con antecedentes de delirio [135] .

Contraindicaciones para tomar IMAO selectivos: lactancia, infancia, uso combinado con selegilina , feocromocitoma [43] .

Contraindicaciones para tomar ISRS: depresión psicótica , lactancia, intoxicación con psicotrópicos, alcohol [46] .

Características de la acción

Los antidepresivos son medicamentos potentes que siempre requieren una selección individual de un fármaco y dosis específicos, por lo que no se recomienda su autoadministración sin receta médica.

Los antidepresivos son prácticamente incapaces de mejorar el estado de ánimo de una persona sana, y su uso recreativo es improbable o casi imposible. Las excepciones son los IMAO, así como el coaxil , que a menudo se usaba con fines recreativos, lo que llevó a su inclusión en las listas de contabilidad sujeto-cuantitativa.

No hay evidencia de mayor eficacia o acción más rápida de ningún grupo de antidepresivos (sin embargo, se cree que la amitriptilina, la clomipramina y la venlafaxina son algo más efectivas que los ISRS en el tratamiento de pacientes con depresión grave hospitalizados). Las diferencias en los antidepresivos en términos de perfil de efectos secundarios, la posibilidad de interacción con otras drogas y el grado de peligro de sobredosis son importantes; los antidepresivos más nuevos se toleran mejor que los antidepresivos más antiguos, lo que afecta la probabilidad de que los pacientes no los tomen y es de gran importancia para la práctica clínica [136] .

En un metanálisis de 2009 que comparó 12 antidepresivos de nueva generación, se encontró que la mirtazapina , el escitalopram , la venlafaxina y la sertralina eran significativamente superiores a los demás [137] . Hay pruebas de que la combinación de dos antidepresivos (p. ej., mirtazapina con fluoxetina o venlafaxina) puede duplicar la tasa de remisión en comparación con el tratamiento farmacológico único [138] . Sobre la base de otros estudios, por el contrario, se expresa la opinión de que el nombramiento de dos antidepresivos con diferentes mecanismos de acción en lugar de uno no conduce a un aumento en la efectividad del tratamiento, mientras que la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios aumentan. [139] .

Cuando se toman antidepresivos, es posible que se produzcan cambios en el apetito y el peso corporal. Por ejemplo, la mirtazapina y la paroxetina los aumentan [140] [141] [142] , mientras que otros antidepresivos (como el bupropión y la venlafaxina ) los disminuyen [143] [144] .

Momento antes de iniciar la acción antidepresiva

Los antidepresivos no actúan de inmediato; por lo general, deben pasar al menos 2-3 semanas antes de que su efecto terapéutico principal, es decir, el efecto antidepresivo, comience a manifestarse. (La excepción son los llamados antidepresivos "rápidos", cuyo efecto principal se desarrolla al final de la primera semana de terapia; los más famosos son clomipramina , nortriptilina , maprotilina , mirtazapina , venlafaxina , paroxetina y bupropión . En la primera semana de terapia, también se desarrolla el efecto antidepresivo de los IMAO.) [47] Sin embargo, a menudo hay un efecto terapéutico inmediato, que puede explicarse por un efecto sedante o, por el contrario, estimulante y que no es específico de los antidepresivos.

En algunos casos, el efecto antidepresivo se desarrolla solo después de 6 a 8 semanas de tomar el medicamento: por ejemplo, con el uso de ISRS [43] , aunque la mayoría de las veces el efecto timoanaléptico de los ISRS se forma al final de la semana 2 a 5. de terapia, y con el uso de citalopram y paroxetina  - después de 12 -14 días después del inicio de su toma [47] .

Si se encuentra un efecto terapéutico incompleto, el tratamiento se prolonga durante 4-6 semanas. Hay estudios que describen grupos de pacientes que responden más lentamente a la terapia: estos pacientes necesitaron entre 10 y 16 semanas para comenzar a mostrar el efecto principal [125] :34 .

Elección de antidepresivo

Al elegir una fuente de información sobre la acción de un fármaco [145] y, posteriormente, elegir un régimen farmacoterapéutico, un médico puede estar directa o indirectamente expuesto a la influencia informativa de las compañías farmacéuticas [146] , lo que actualiza el desarrollo de métodos objetivos para seleccionar antidepresivos . . La parte clínica real del problema también está relacionada con el hecho de que el efecto de muchos antidepresivos se hace evidente no antes de la segunda semana de terapia (ver arriba) y, en caso de ineficacia o eficacia insuficiente del fármaco seleccionado, el médico, centrándose en el efecto clínico de la cita, tiene la oportunidad de cambiar el antidepresivo a uno más efectivo (adecuado) solo unas pocas semanas después del inicio del medicamento por parte del paciente. Para resolver el problema de la selección objetiva de los antidepresivos, hoy en día se están desarrollando varios métodos [147] , sin embargo, la elección de los antidepresivos aún no está lo suficientemente formalizada [148] .

Los siguientes factores son especialmente importantes al elegir un antidepresivo para el tratamiento de la depresión:

  • la gravedad del trastorno depresivo [149] ;
  • perfil de manifestaciones clínicas de la depresión: valoración de la presencia de ansiedad, insomnio, agitación y letargo, riesgo de conducta suicida [149] ;
  • la presencia de enfermedades o condiciones médicas concomitantes que pueden empeorar con el uso de un antidepresivo en particular [150] ;
  • tolerabilidad y respuesta a la terapia antidepresiva en el pasado [149] , experiencia previa con este antidepresivo en el paciente [150] ;
  • interacciones entre antidepresivos y fármacos utilizados para tratar comorbilidades [149] ;
  • efectos secundarios a corto y largo plazo de los antidepresivos [136] ;
  • toxicidad del fármaco en sobredosis (debe tenerse en cuenta cuando se utiliza en pacientes con riesgo de suicidio [136] ;
  • si el médico tiene experiencia con este antidepresivo [136] ;
  • cumplimiento del paciente [136] ;
  • historia de uso del antidepresivo en familiares de primera línea [136] ;
  • preferencia del paciente [136] ;
  • la presencia de ciertas restricciones financieras [136] ;
  • la disponibilidad de medicamentos específicos, la disponibilidad de un proveedor autorizado de antidepresivos [136] .

La elección del antidepresivo debe estar determinada no solo por la experiencia y el juicio del médico, sino también por el deseo del paciente y los factores asociados con él [149] .

Etapas de la terapia

Después del alivio de los síntomas depresivos, la terapia continúa: esto se debe a la alta probabilidad de recaída en un futuro próximo. Con depresión recurrente, es decir, en el caso de episodios recurrentes, es necesario considerar el tema de la terapia profiláctica a largo plazo con antidepresivos (varios años), con depresión bipolar  - estabilizadores del estado de ánimo [43] .

Tradicionalmente, las etapas del tratamiento se dividen en tratamiento agudo (detención) , continuo (estabilizador) y de mantenimiento (profiláctico) [23] :34 . La terapia con ventosas tiene como objetivo reducir los síntomas depresivos, la terapia estabilizadora se lleva a cabo después del final de esta etapa y tiene un promedio de 5 a 9 meses para un curso unipolar, 3 a 4 meses para un curso bipolar del trastorno. La etapa profiláctica de la terapia se lleva a cabo durante varios años [47] , en esta etapa se recomienda mantener la misma dosis a la que se logró la remisión [23] :38 .

Hay pruebas tanto a favor como en contra del tratamiento de mantenimiento: se ha argumentado que el tratamiento de mantenimiento a largo plazo puede empeorar el curso de la enfermedad e inducir tolerancia a los efectos de los fármacos. Por otro lado, numerosos estudios confirman la eficacia del tratamiento de mantenimiento en la prevención de recaídas [23] :40 .

Depresión resistente y depresión crónica

A menudo, la condición de los pacientes que sufren de depresión es resistente a la terapia en curso. La depresión resistente y crónica son conceptos diferentes, no idénticos [125] :22 . La depresión resistente , según los criterios generalmente aceptados, es aquella en la que, durante dos ciclos consecutivos (3-4 semanas cada uno) de monoterapia adecuada con fármacos farmacológicamente diferentes, hay ausencia o insuficiencia de un efecto clínico (reducción de los síntomas según a la escala de Hamilton o escala de Montgomery - menos del 50%) [125] :11-12 [151] ; según otras fuentes, el intervalo de tiempo no debería ser de 3-4 semanas, sino de 4-6 semanas [23] :52 . 40-60% de los pacientes son resistentes al primer antidepresivo [152] ; según otras fuentes, alrededor de un tercio [151] [153] .

La depresión crónica es una depresión que dura más de dos años [125] :23 . Por regla general, alrededor del 10-15% de las depresiones, independientemente de la adecuación o la intensidad de la terapia, se vuelven crónicas [73] :126 .

Es costumbre distinguir los siguientes tipos de resistencia:

  • Resistencia terapéutica primaria (verdadera) , que se asocia con una curabilidad deficiente de la condición del paciente y un curso desfavorable de la enfermedad, y también depende de otros factores biológicos (este tipo de resistencia es extremadamente raro en la práctica).
  • Resistencia terapéutica secundaria (relativa) asociada con el desarrollo del fenómeno de adaptación a la psicofarmacoterapia, es decir, formada como resultado del uso de la droga (la respuesta terapéutica se desarrolla mucho más lentamente de lo esperado, solo se reducen los elementos individuales de los síntomas psicopatológicos ).
  • Pseudo- resistencia , que se asocia con una terapia inadecuada (este tipo de resistencia es muy común)
  • La resistencia terapéutica negativa (intolerancia)  es una mayor sensibilidad al desarrollo de efectos secundarios, que en este caso superan el efecto principal de los fármacos prescritos [125] :13-15 .

Las causas más comunes de pseudorresistencia son la insuficiencia de la terapia (dosis y duración de la toma de antidepresivos); subestimación de los factores que contribuyen a la cronicidad de la condición; falta de control sobre el cumplimiento del régimen terapéutico [125] :18,33 ; también son posibles otras causas: somatogénicas , farmacocinéticas , etc. [154]

Existen varios métodos para vencer la resistencia, tanto farmacológicos como no farmacológicos [125] .

Interacciones

Antidepresivos tricíclicos (ATC). En combinación con antipsicóticos , tranquilizantes , antidepresivos serotoninérgicos, litio , fenamina , anticoagulantes indirectos , ralentizan el metabolismo de estos fármacos y aumentan su concentración en sangre, con posible aumento de sus efectos principales y secundarios [155] . En combinación con litio, existe un mayor riesgo de toxicidad en el SNC [156] . Los TCA potencian el efecto sedante y depresor sobre el sistema nervioso central de los neurolépticos, tranquilizantes, analgésicos narcóticos ; potenciar el efecto analgésico [155] . En particular, el uso simultáneo de ATC y el analgésico opioide tramadol aumenta el riesgo de convulsiones. Cuando los ATC se combinan con antihistamínicos , hipnóticos , se potencia el efecto sedante [156] . Con el uso combinado de ATC y fármacos con actividad anticolinérgica ( anticolinérgicos , correctores antiparkinsonianos , algunos antipsicóticos, etc.) - suma de la acción anticolinérgica ; cuando se combina con antipsicóticos, correctores antiparkinsonianos, este efecto puede conducir al desarrollo de delirio ( síndrome timoneuroléptico ) [155] . En particular, el efecto anticolinérgico aumenta cuando los ATC se combinan con antipsicóticos de fenotiazina [156] . Con el uso combinado de ATC y otros fármacos con actividad anticolinérgica, existe un riesgo significativo de bloqueo anticolinérgico, estreñimiento grave, íleo paralítico y confusión [72] .

Los ATC reducen el efecto de los anticonvulsivos al reducir el umbral de convulsiones [156] ; cuando los TCA se combinan con anticonvulsivos, es posible aumentar el efecto inhibidor de las drogas sobre el sistema nervioso central . No se recomienda el uso combinado de ATC e inhibidores de la MAO irreversibles debido al desarrollo de complicaciones graves [155] (excitación [156] , trastornos autonómicos graves, hipertensión grave, reacciones neurotóxicas [73] , crisis hiperpirética , convulsiones, muerte [157] ). Los antidepresivos tricíclicos no deben usarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción de los IMAO, y los IMAO no deben usarse dentro de la semana posterior a la interrupción de los ATC [156] . Los ATC potencian el efecto hipoglucemiante de la insulina [150] [158] y los fármacos antidiabéticos tomados en forma de comprimidos [150] . Pueden potenciar el efecto anticoagulante de las cumarinas , potenciar el efecto relajante muscular de los relajantes musculares [156] .

Los ATC y los fármacos relacionados reducen el efecto de la nitroglicerina sublingual , ya que los comprimidos sublinguales no se disuelven debido a la boca seca [ 156] . Los antidepresivos tricíclicos en combinación con fármacos antiarrítmicos y glucósidos cardíacos tienen un efecto similar al de la quinidina y pueden potenciar los efectos cardiotóxicos e inotrópicos negativos de estos fármacos [155] . En particular, la combinación con el betabloqueante sotalol aumenta el riesgo de arritmia ventricular provocada por este fármaco; El riesgo de arritmia ventricular también aumenta cuando los TCA se combinan con procainamida , TCA con disopiramida , TCA con propafenona , TCA con quinidina , TCA con antipsicóticos y TCA con moxifloxacino [156] . La combinación de ATC con anestésicos o relajantes musculares ( halotano , pancuronio , galamina) aumenta el riesgo de arritmia [150] ; la combinación con anestésicos generales provoca un aumento del efecto hipotensor [156] . Los ATC aumentan el efecto hipertensor de la norepinefrina, la epinefrina y la fenilefrina , lo que puede complicar el uso de anestesia local en operaciones dentales o en otros casos de intervención quirúrgica [63] ; en combinación con norepinefrina y epinefrina puede causar arritmia. Los antidepresivos tricíclicos en general potencian el efecto hipotensor de los fármacos antihipertensivos [156] , pero el efecto hipotensor de algunos fármacos antihipertensivos (como la clonidina , la guanetidina , etc.), por el contrario, lo debilitan [63] Cuando los ATC se combinan con fármacos antihipertensivos, son posibles efectos paradójicos con un aumento de la presión arterial ; también hay un aumento en el efecto sedante [155] . La interacción de los ATC con los antiácidos , adsorbentes , puede causar una disminución de la presión arterial; la combinación de ATC con alfa 1 - bloqueador prazosin , betabloqueante propranolol , diuréticos  - aumento de la reducción de la presión arterial [150] .

Los antipsicóticos, los ISRS, el valproato de sodio , los anticonceptivos orales y los fármacos estrogénicos , la cimetidina , los fármacos antiinflamatorios ( salicilatos , amidopirina , butadiona ) [155] y el disulfiram [159] provocan una ralentización del metabolismo de los ATC, un aumento de su concentración en la sangre, un aumento de sus efectos principales y secundarios [155] [159] . Los fármacos antimicóticos ( fluconazol , ketoconazol ), antagonistas del calcio ( diltiazem , verapamilo ), cisaprida , omeprazol también aumentan la concentración plasmática de ATC y aumentan el número de efectos secundarios [150] . La levotiroxina puede potenciar la acción de los ATC [156] . Cuando los TCA interactúan con el propranolol, aumentan las concentraciones plasmáticas tanto de TCA como de propranolol, lo que da como resultado un aumento en la cantidad de efectos secundarios [150] . Los estrógenos debilitan el efecto antidepresivo de los ATC, pero los efectos secundarios de los ATC pueden aumentar como resultado de un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo bajo la influencia de los estrógenos [156] . Bajo la influencia de la fenitoína , carbamazepina , barbitúricos , hay un aumento en el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos, una disminución en su concentración en la sangre [155] y el efecto antidepresivo se debilita. La rifampicina también reduce los niveles sanguíneos de algunos antidepresivos tricíclicos [156] .

El uso simultáneo de alcohol y la ingesta de ATC puede aumentar el efecto sedante de los ATC [156] ; puede causar depresión del SNC [160] y trastornos psicomotores [158] . Las personas que toman ATC y beben alcohol al mismo tiempo tienen más probabilidades de intoxicarse y de desarrollar los efectos secundarios de los fármacos [161] . Durante el tratamiento con ATC, el alcohol debe suspenderse por completo o consumirse solo en dosis reducidas [72] .

El uso de nicotina ( fumar ) mientras se toman antidepresivos tricíclicos puede conducir a una disminución en el nivel de TCA en la sangre [150] .

Antidepresivos tetracíclicos (maprotilina, mianserina, amoxapina  , etc.). Cuando se combina con antidepresivos tetracíclicos con sedantes , hipnóticos o alcohol  , aumenta el efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central, potencia el efecto sedante . Los antidepresivos tetracíclicos potencian los efectos de los anticolinérgicos y la levodopa ; debilitar el efecto antihipertensivo de los medicamentos antihipertensivos ( octadina , reserpina , metildopa ); reduciendo el umbral convulsivo, debilitar el efecto terapéutico de los anticonvulsivos. Los anticonvulsivos (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina) aumentan el metabolismo de este grupo de antidepresivos, reduciendo su concentración en sangre y debilitando el efecto antidepresivo. Cuando los antidepresivos de este grupo se combinan con tranquilizantes o bloqueadores beta , el metabolismo de los fármacos ingeridos se ralentiza y aumenta su concentración en la sangre [155] .

Inhibidores de la MAO reversibles (moclobemida, pirazidol, etc.). En combinación con adrenomiméticos o productos que contienen tiramina , aumenta el efecto vasopresor ; en combinación con hormonas tiroideas , es posible el desarrollo de hipertensión ; cuando se combinan IMAO reversibles con agentes serotoninérgicos o con clomipramina , es posible el síndrome serotoninérgico ; Los IMAO reversibles no deben combinarse con dextrometorfano debido a la posibilidad de reacciones tóxicas del SNC [155] .

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. No deben combinarse con inhibidores de la MAO, ya que esto puede causar un síndrome serotoninérgico grave [162] . Combinación de antidepresivos tricíclicos [163] , S -adenosilmetionina ( Heptral ), preparaciones de triptófano [ 131] , St. , quetiapina , olanzapina , ziprasidona ) [163] , levodopa , medicamentos contra la migraña [164] , analgésicos opioides [42] ( en particular, tramadol [162] , meperidina [165] ), medicamentos contra el resfriado que contienen dextrometorfano [162] , inhibidores de la calcineurina [163] .

Cuando se prescriben antidepresivos tricíclicos con ISRS, los antidepresivos tricíclicos deben usarse en dosis más bajas y deben controlarse sus niveles plasmáticos, ya que el aumento de los niveles sanguíneos de antidepresivos tricíclicos que se produce cuando se combinan con ISRS puede aumentar el riesgo de toxicidad [59]. ] . El uso combinado de ISRS y sales de litio potencia los efectos serotoninérgicos de los antidepresivos, aumenta los efectos secundarios de las sales de litio y cambia su concentración en sangre [155] . En combinación con litio, existe un mayor riesgo de toxicidad en el SNC [156] . Los ISRS pueden aumentar los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicóticos típicos [59] , causar un aumento en el nivel de antipsicóticos típicos y atípicos en la sangre [42] [59] . Pueden potenciar el desarrollo de trastornos extrapiramidales causados ​​por el uso de bupropión y psicoestimulantes [165] .

Los anticonvulsivos ( fenobarbital , carbamazepina, fenitoína) y la cimetidina pueden provocar un aumento del metabolismo de los ISRS, un aumento de su concentración en sangre con un aumento de su acción principal y efectos secundarios [155] . Los ISRS reducen el efecto terapéutico de los anticonvulsivos al reducir el umbral de convulsiones [156] . Algunos antibióticos (especialmente la eritromicina ) pueden aumentar los niveles sanguíneos de sertralina y citalopram e incluso causar psicosis cuando se combinan con fluoxetina ( claritromicina ) [158] . Los ISRS pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas [59] , carbamazepina, fármacos antiarrítmicos ( propafenona , flecainida ). La fluvoxamina y la fluoxetina aumentan los niveles sanguíneos de inmunosupresores [ 150 ] .

La warfarina en combinación con los ISRS provoca un aumento del tiempo de protrombina y un aumento del sangrado [155] . El uso concomitante de ISRS y ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos [160] , ISRS y anticoagulantes o agentes antiplaquetarios conduce a un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal [166] . Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que alivian el dolor (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno , naproxeno ) pueden reducir la eficacia de los ISRS [167] [168] y los ISRS pueden reducir el efecto analgésico del tramadol o la codeína [169] .

Con la interacción de los ISRS y los antihistamínicos ( terfenadina , astemizol ), se prolongan los períodos de conducción intracardíaca y arritmia. Cuando se toman medicamentos antidiabéticos ( tabletas ), los ISRS pueden aumentar el efecto de reducir el azúcar en la sangre [150] . Algunos de los ISRS interactúan de manera adversa con las estatinas ; por  ejemplo, la fluoxetina en combinación con algunas estatinas puede causar miositis [158] . Algunos fármacos pueden aumentar la toxicidad de los ISRS, como el zolpidem [170] .

En combinación con alcohol o sedantes, fármacos hipnóticos, los ISRS conducen a un aumento de su efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central y al desarrollo de efectos indeseables [155] . Pueden ocurrir convulsiones prolongadas cuando los ISRS se combinan con terapia electroconvulsiva [158] .

Efectos secundarios comunes a diferentes clases de antidepresivos

Dado que diferentes antidepresivos tienen diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción, los efectos secundarios de ciertos grupos tienden a diferir. También hay efectos secundarios comunes para varios grupos, con el uso de dosis terapéuticas, así como con sobredosis: insomnio, agitación, desarrollo de un síndrome maníaco , en algunos casos alucinaciones [171] . Para corregir estas condiciones se suelen utilizar normotímicos , antipsicóticos , benzodiazepinas y algunos otros fármacos.

Los antidepresivos que tienen un efecto sedante pueden contribuir al desarrollo de retraso psicomotor (letargo, somnolencia) y una disminución de la concentración. Los antidepresivos estimulantes pueden exacerbar la ansiedad y, en algunos casos, provocar síntomas psicoproductivos [46] .

Riesgos de suicidio y otros comportamientos violentos

Los estudios han demostrado que muchos antidepresivos pueden aumentar la probabilidad de suicidio en los primeros meses de tratamiento, especialmente en niños y adolescentes [172] [173] . Existe la especulación de que esto puede deberse al efecto estimulante y energizante de inicio rápido que ocurre antes de que ocurra un verdadero efecto antidepresivo. Según esta versión, un paciente suicida puede así obtener suficiente energía y fuerza para realizar pensamientos suicidas en el contexto de un mal humor y un anhelo aún conservados . Sin embargo, la sugerencia de que los antidepresivos solo "mejoran" las intenciones suicidas ya existentes se contradice con los datos de los ensayos con antidepresivos en voluntarios sanos, que demuestran un mayor riesgo de suicidio cuando se toman antidepresivos en personas sin signos de trastornos mentales [174] .

Muchos antidepresivos pueden causar o exacerbar la ansiedad, el insomnio o la irritabilidad, la impulsividad al comienzo de la terapia, lo que también puede conducir a un mayor riesgo de suicidio [175] . Tanto el aumento de la ansiedad y la exacerbación en los síndromes depresivos estructuralmente complejos, como la disminución del letargo en los síndromes depresivos simples (es decir, los síndromes depresivos que cursan con melancolía, inhibición de pensamientos y acciones, sin ansiedad, sin impulsividad y agitación ) son principalmente inherentes a los antidepresivos. con un efecto estimulante por lo tanto, estos antidepresivos tienen un efecto suicida significativo [50] .

Tras la publicación de advertencias por parte de la FDA y algunos reguladores europeos de que el uso de antidepresivos estaba asociado con el suicidio en 2003, la prescripción de antidepresivos ISRS a niños y adolescentes se redujo en un 22 %, acompañada de un aumento del 14 % en el suicidio en este grupo en EE . UU. y 49% en los Países Bajos (durante 2003-2005) [176] .

Tomar antidepresivos, especialmente medicamentos serotoninérgicos, puede conducir a un mayor riesgo de actos de violencia (agresiones, asesinatos y otras manifestaciones de violencia física), según un análisis de la base de datos de efectos secundarios del Adverse Event Reporting System (AERS) de la FDA, publicado en la revista PLoS ONE , espectáculos . Según este análisis, la fluoxetina, la paroxetina, la atomoxetina, la fluvoxamina y la venlafaxina son los más peligrosos de todos los antidepresivos en este sentido; en menor medida, pero aún peligrosos, son la sertralina, el escitalopram, el citalopram, el bupropión, la mirtazapina y la duloxetina [177] .

El suicidio y otros comportamientos agresivos relacionados con la fluoxetina (Prozac), las publicaciones en los medios y las demandas judiciales contra la compañía farmacéutica Eli Lilly and Company a este respecto se han vuelto ampliamente conocidos en los Estados Unidos [82] . De hecho, el riesgo de suicidio es menor con los ISRS que con los antidepresivos tricíclicos [23] :113–114 .

En junio de 2019, Michael Hengartner ( Zúrich , Suiza ) y Martin Ploederl ( Salzburgo , Austria ) publicaron un análisis en la revista Psychotherapy and Psychosomatics basado en informes de complicaciones y efectos secundarios de los archivos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . ). La muestra incluyó fármacos registrados entre 1991 y 2013 en ensayos controlados aleatorios de fase II y fase III en adultos para la depresión: paroxetina , sertralina , venlafaxina , nefazodona, mirtazapina , citalopram , escitalopram , duloxetina , dezvenlafaxina, trazodona , vilazodona, levomilnacipram y vortioxetina ( 31 781 pacientes) en comparación con placebo (10 080 pacientes) [178] .

Estos investigadores encontraron que el riesgo de intentos de suicidio era 2,5 veces mayor en el grupo de antidepresivos en comparación con el placebo: 206 intentos de suicidio y 37 suicidios en el grupo de antidepresivos frente a 28 intentos de suicidio y 4 suicidios en el grupo de placebo [178] .

El cálculo muestra: para 100 mil pacientes, tomar antidepresivos conducirá a 495 casos adicionales de suicidio o intentos de suicidio. Hengartner y Plöderl concluyen que "los antidepresivos aumentan significativamente el riesgo de suicidio en adultos con depresión clínica" [178] .

Manía e hipomanía inducidas, empeoramiento del trastorno bipolar

Tomar antidepresivos puede inducir manía , hipomanía tanto en pacientes con trastorno bipolar como sin él [179] [180] [181] :754-755 (en pacientes con depresión unipolar , trastorno obsesivo-compulsivo [182] ). Los efectos secundarios de los antidepresivos también incluyen el desarrollo de psicosis [183] . El riesgo de inversión del afecto (es decir, desarrollar manía o hipomanía) con antidepresivos es particularmente alto en pacientes con trastorno bipolar I y bajo en pacientes con depresión unipolar; el trastorno bipolar II tiene un riesgo intermedio en comparación con el trastorno bipolar I y la depresión unipolar [184] . Además, este riesgo está determinado por el tipo de antidepresivo: los antidepresivos tricíclicos en el trastorno bipolar inducen manía o hipomanía con especial frecuencia; el uso de ISRS se asocia con un bajo riesgo de inversión afectiva, que puede controlarse fácilmente con estabilizadores del estado de ánimo [185] . Los antidepresivos de doble acción (ISRS) también suelen causar inversión del afecto. La frecuencia de los casos de inversión del afecto, señalados en diversas publicaciones científicas, difiere, lo que se debe a la falta de una definición única de este concepto, sin embargo, se triplica el exceso en la frecuencia de cambio de fase con el uso de los ATC en comparación con los ISRS ha sido descrito [23] :22 . El riesgo de inversión del afecto cuando se toman antidepresivos aumenta significativamente si los pacientes tienen depresión mixta [186] (es decir, un estado depresivo en cuya estructura hay síntomas hipomaníacos o maníacos, con mayor frecuencia de un nivel subsindrómico [187] ).

En algunos casos, los antidepresivos también pueden contribuir al desarrollo de ciclos rápidos en pacientes con trastorno bipolar (es decir, una condición en la que hay más de tres episodios afectivos por año o dos o más ciclos completos largos por año y que a menudo se caracteriza por por un efecto insuficiente de tomar un estabilizador del estado de ánimo) [55] [188] . Además, los antidepresivos en el trastorno bipolar pueden provocar estados mixtos (coexistencia de manía (o hipomanía) y depresión), en algunos casos, predisponer al desarrollo de cuadros depresivos graves de difícil tratamiento. En general, los antidepresivos pueden afectar negativamente el curso de la enfermedad en pacientes bipolares [134] :320 , hacer que sean resistentes al tratamiento , aumentar la depresión, la depresión mixta y la agitación , la disforia crónica y aumentar el riesgo de suicidio [186] .

Hay algunas sugerencias de que el uso de antidepresivos por parte de pacientes con depresión unipolar puede aumentar su riesgo de desarrollar trastorno bipolar en el futuro. La cuestión de si existe una relación causal entre la terapia antidepresiva y el desarrollo del trastorno bipolar sigue siendo discutible, ya que es posible que el diagnóstico de depresión unipolar en pacientes que luego fueron diagnosticados de trastorno bipolar fuera erróneo y estos pacientes ya sufrieran inicialmente trastorno bipolar. en lugar de depresión unipolar [189] .

Síndrome de abstinencia

Con la interrupción abrupta de la terapia con ATC, IMAO, ISRS o algunos otros antidepresivos y, a veces, con una disminución de la dosis, es posible un síndrome de abstinencia [190] , que con mayor frecuencia incluye síntomas similares a los de la gripe, insomnio, náuseas, alteraciones sensoriales, hiperexcitación y durando, por regla general, hasta una o dos semanas [191] . Este síndrome es especialmente común cuando se interrumpen la paroxetina [192] [53] , la venlafaxina [53] [193] y la amitriptilina [77] . El síndrome de abstinencia de ISRS puede presentarse con mareos, insomnio, nerviosismo, náuseas, agitación [194] , letargo, dolor de cabeza [195] , vómitos, diarrea, marcha inestable, temblores , parestesias y ansiedad [192] ; Síndrome de abstinencia de TCA: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea , sudoración intensa, dolor de cabeza, fatiga y malestar [22] , insomnio [56] , escalofríos, coriza , dolor muscular [55] ; síndrome de abstinencia de los inhibidores de la MAO: ansiedad intensa, agitación, dificultad para hablar, insomnio o somnolencia, alucinaciones , deterioro cognitivo , tendencias suicidas, delirio , delirios de persecución [196] . Además, con la suspensión brusca de un antidepresivo, el riesgo de recaída de la depresión aumenta en un 20-50%. Por lo tanto, los antidepresivos deben suspenderse gradualmente, con una reducción gradual de la dosis durante al menos 4 semanas. Si se produce un síndrome de abstinencia o si se ha tomado el fármaco durante 1 año o más, el período de reducción de la dosis debe ser más prolongado [43] . En algunos casos, la reducción gradual de la dosis no previene el desarrollo de un síndrome de abstinencia y los pacientes pueden preferir una suspensión rápida del antidepresivo, con un período breve de síntomas intensos, a un período prolongado de síntomas leves [77] .

El riesgo de desarrollar un síndrome de abstinencia aumenta si se ha tomado el antidepresivo durante 8 semanas o más; en los casos en que los pacientes experimentan síntomas de ansiedad (en particular, cuando toman ISRS); en el contexto del uso de medicamentos antihipertensivos, antiasmáticos o antipsicóticos ; en niños y adolescentes; en los casos en que los pacientes hayan desarrollado alguna vez un síndrome de abstinencia o una recaída después de suspender los antidepresivos [77] .

En raras ocasiones, la inversión afectiva puede ocurrir como consecuencia de la abstinencia de antidepresivos. Muy a menudo, el inicio de la manía se notó con la abolición de los TCA (en pacientes que sufren de depresión unipolar) y los ISRS (en pacientes que sufren de depresión bipolar ); se observaron casos de inversión del afecto, aunque en casos aislados, también con la abolición de los IMAO, ISRS, trazodona y mirtazapina . Existen varias teorías para explicar este efecto; los más estudiados entre ellos y recibieron la mayor confirmación de la teoría de la hiperactividad noradrenérgica, así como la teoría del "efecto de rebote colinérgico y el sistema colinérgico-monoamina" [197] .

Síndrome serotoninérgico

Con el uso combinado de antidepresivos de varios grupos, especialmente con una combinación de IMAO e ISRS, IMAO y clomipramina , es posible que se produzca una reacción secundaria potencialmente mortal ( síndrome serotoninérgico ) [162] ; en casos raros, ocurre con la monoterapia con ISRS [198] [199] . Muy a menudo, esta reacción es reversible cuando se suspende el antidepresivo, pero requiere atención individual y terapia sintomática; con una variante maligna del síndrome serotoninérgico (que puede ocurrir como resultado de politerapia con IMAO e ISRS), el riesgo de muerte es alto . Para prevenir el síndrome serotoninérgico, cuando se cambia de ISRS a IMAO o de fluoxetina a IMAO o ISRS, es necesario mantener una cierta pausa en la terapia (dos semanas entre la toma de ISRS e IMAO) [162] .

Disfunción sexual

Los antidepresivos de varios grupos pueden causar disfunción sexual. Ocurre con mayor frecuencia con ATC, ISRS y venlafaxina que con duloxetina; Los ISRS tienen más probabilidades de causar disfunción sexual que la mirtazapina, y la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y el escitalopram tienen más probabilidades de causar disfunción sexual que el bupropión [150] . La disfunción sexual también es menos frecuente con la trazodona y la nefazodona que con los ISRS [200] . Entre los antidepresivos ISRS, la paroxetina causa un nivel estadísticamente más alto de disfunción sexual que otros antidepresivos en este grupo [68] , y la fluvoxamina es la que menos probabilidades tiene de causar disfunción sexual [201] . Para la agomelatina, el riesgo de efectos secundarios sexuales no difiere de los del placebo [150] .

Otros efectos secundarios

En pacientes de edad avanzada, cuando toman antidepresivos, puede ocurrir el desarrollo de hiponatremia . En todos los casos de sedación excesiva , confusión o estados convulsivos que ocurren durante la terapia antidepresiva, es necesario monitorear el nivel de sodio en la sangre [43] .

Tomar antidepresivos conduce a un mayor riesgo de fracturas, un aumento en la frecuencia de caídas [202] .

El uso de antidepresivos se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer , pero su impacto en la aparición de esta enfermedad aún no se comprende por completo [203] .


Seguridad comparativa de los antidepresivos

En general, los antidepresivos se consideran fármacos relativamente seguros cuando se administran en dosis terapéuticas, especialmente en un entorno hospitalario . Sin embargo, se ha observado que la mortalidad con los ATC y algunos otros antidepresivos (especialmente la mirtazapina) es significativamente mayor que con los ISRS [202] . En el tratamiento ambulatorio con antidepresivos, se debe tener en cuenta el riesgo de sobredosis  , incluso intencional, con fines suicidas (ya que es con la depresión que el riesgo de suicidio es especialmente alto). Las siguientes tablas proporcionan datos de seguridad relativa para algunos antidepresivos bien conocidos.

Seguridad de los antidepresivos [según R. Priest, D. Baldwin, 1994] [204] [205]
Preparativos Muertes por sobredosis (por 1 millón de recetas) grado de peligro
Fluoxetina (Prozac)
Fluvoxamina (Fevarin)
Mianserina (Lerivon) 		Menos de 10 Relativamente seguro
Clomipramina (Anafranil)
Maprotilina (Ludiomil)
Trazodona (Trittico) 		Mas de 10 Potencialmente peligroso
Imipramina (Melipramina) Fenelzina
( Nardil) 		Más de 20 Peligroso
Amitriptilina
Dosulepina(dothiepin, protiaden) 		Mayores 40 Muy peligrosa
Seguridad de los antidepresivos (M. Bauer, A. Pfennig et al., 2013) [150]
Preparativos Letalidad en sobredosis
Agomelatina
Bupropión
Venlafaxina
Duloxetina
Mianserina
Milnacipran
Mirtazapina
Moclobemida
Nefazodona
Paroxetina
Sertralina
Trazodona
Fluvoxamina
Fluoxetina
Citalopram
Escitalopram 		Bajo
clomipramina Moderado
Amitriptilina
Doxepina
Imipramina
Maprotilina 		Alto

Crítica

Hay estudios que cuestionan la eficacia de los antidepresivos per se [206] [207] o que la diferencia entre los antidepresivos y el placebo es muy modesta [208] [209] [210] . En particular, una revisión sistemática de 131 ensayos aleatorizados controlados con placebo de ISRS publicados en 2017 encontró que el riesgo de sesgo en todos los ensayos era alto y que su relevancia clínica es cuestionable. Los autores de la revisión concluyen que el posible pequeño beneficio de los ISRS parece ser superado por los graves efectos secundarios [211] .

Según otros datos, la diferencia en el efecto del placebo y los antidepresivos del grupo ISRS fue clínicamente significativa solo en la depresión muy severa; su efecto sobre los episodios depresivos de leves a moderados fue pequeño o inexistente en comparación con el placebo [212] [213] .

Peter Götsche , uno de los fundadores de la Colaboración Cochrane , profesor de diseño y análisis de ensayos clínicos en la Universidad de Copenhague , autor de más de 70 artículos en revistas médicas líderes como British Medical Journal y The Lancet , cuestiona la calidad de la eficacia clínica estudia antidepresivos. Señala que en varios estudios, el placebo difería del fármaco activo en características físicas como textura, color y grosor; que el placebo en la gran mayoría de los estudios de antidepresivos no tuvo efectos secundarios (como sequedad de boca), excepto en casos raros en los que se usó atropina como placebo , y debido a la falta de efectos secundarios, los pacientes en los estudios podrían sospechar que no tomaban el fármaco, sino el placebo. De acuerdo con los hallazgos de Götsche, la verdadera diferencia en la mejora entre los antidepresivos y el placebo parece ser mucho menor que el 10 por ciento declarado en los resultados del estudio oficial, ya que existe evidencia de que un estudio doble ciego en el que el "cegamiento" es insuficiente puede conducir a una exageración muy significativa de la eficacia de los fármacos [214] .

Götsche también anotó que los estudios financiados por la industria farmacéutica subestimaron las tasas de mortalidad de las personas que tomaban antidepresivos. Con base en ensayos aleatorizados incluidos en un metanálisis de 100 000 pacientes realizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Götsche estimó que las personas que toman antidepresivos parecen tener 15 veces más probabilidades de suicidarse que lo informado por la FDA. Por ejemplo, en estudios de fluoxetina y paroxetina, 14 de 9956 pacientes se suicidaron, mientras que según la FDA, solo 5 de 52960 pacientes se suicidaron; esto se debe en parte al hecho de que la FDA solo consideró los eventos que ocurrieron no más de 24 horas después de que los pacientes dejaran de tomar los medicamentos [215] .

Irving Kirsch , un conocido psicólogo estadounidense , después de analizar una serie de estudios clínicos de antidepresivos (incluidos los que no se publicaron porque produjeron resultados no deseados), descubrió que los resultados de la mayoría de los estudios son negativos. La diferencia promedio entre los medicamentos y el placebo fue de solo 1,8 puntos en la Escala de Hamilton (comúnmente utilizada para evaluar los síntomas de la depresión), una diferencia que, si bien es estadísticamente significativa, carece de significado clínico. Sin embargo, debido a que los estudios con resultados positivos han sido ampliamente publicitados y los estudios con resultados negativos han sido suprimidos, el público y los profesionales médicos han llegado a creer que estos fármacos son antidepresivos altamente efectivos [206] .

Según un metaanálisis de Irving Kirsch et al., la diferencia entre los antidepresivos y el placebo alcanzó significación clínica solo en la depresión muy grave [213] (más de 28 puntos en la escala de Hamilton). Kirsch llamó la atención sobre el hecho de que algunos medicamentos que no son antidepresivos ( opiáceos , sedantes , estimulantes , remedios herbales , etc.) tienen el mismo efecto sobre la depresión que los antidepresivos. Habiendo encontrado que casi cualquier pastilla con efectos secundarios era levemente más efectiva en el tratamiento de la depresión que un placebo inerte, Kirsch planteó la hipótesis de que la presencia de efectos secundarios permitió a los pacientes en los estudios adivinar que estaban recibiendo un tratamiento activo y no un placebo, y esto la corazonada, como lo confirmaron las entrevistas con pacientes y médicos, en algunos casos condujo a una mejora en la condición. Parece que la razón por la que los antidepresivos parecen funcionar mejor en el tratamiento de la depresión grave que en los casos menos graves es que es probable que los pacientes con síntomas graves reciban dosis más altas y, por lo tanto, experimenten más efectos secundarios [206] .

En 2008, se realizó una revisión (Turner et al.) de estudios publicados y no publicados de 12 antidepresivos; los datos de estos estudios fueron proporcionados a los autores del análisis por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Se encontró que el 94 % de los ensayos publicados anteriormente mostraron un beneficio de los antidepresivos en comparación con el placebo; sin embargo, después de revisar los resultados de los ensayos publicados y no publicados, Turner et al encontraron que solo alrededor del 51% de ellos mostraron una ventaja sobre el placebo. De los 74 estudios revisados, solo 38 tuvieron resultados positivos y casi todos fueron publicados. Los estudios con resultados negativos o cuestionables fueron predominantemente no publicados (22 estudios) o publicados con resultados distorsionados, lo que hizo que aparecieran como positivos (11 estudios) [216] .

El estadístico Hans Melander y sus colegas de la Agencia Sueca de Medicamentos demostraron en 2003 que los artículos publicados sobre ensayos de antidepresivos ISRS contienen declaraciones erróneas significativas en comparación con los datos de los ensayos proporcionados en las solicitudes de registro enviadas a la agencia. En todos menos uno de los 42 estudios que se enviaron a la agencia, las empresas realizaron análisis basados ​​en la intención y por protocolo (que no incluyen a los pacientes que abandonaron el estudio). Sin embargo, solo dos estudios publicados informaron ambos análisis, mientras que el resto informó solo un análisis más favorable, el análisis por protocolo. Esto creó una falsa impresión entre los lectores sobre la efectividad de las drogas. Además, los ensayos individuales a veces se publicaron como si fueran el mismo ensayo, no hubo referencias cruzadas a publicaciones múltiples del mismo ensayo; a veces no había nombres de autores comunes a todas las publicaciones [214] .

El psiquiatra británico , profesor de medicina psicológica en la Universidad de Cardiff, David Healy , en un comentario sobre el informe del Grupo de trabajo del CINP (Collegium Internationale NeuroPsychopharmacologicum) sobre terapia antidepresiva y otros tratamientos para los trastornos depresivos, escribió:

El informe respalda la posición de que la ventaja relativamente modesta sobre el placebo en un número seleccionado de ensayos clínicos significa que los antidepresivos funcionan. <…> En la investigación siempre hay selección; Una gran cantidad de estudios que demuestran poco o ningún beneficio de los antidepresivos sobre el placebo han sido publicados y reivindicados en consecuencia para ciertas indicaciones. <...> ... Parece falso tomar 5 de cada 10 pacientes que responden a estos antidepresivos y compararlos con 4 que responden a placebo, evaluando el beneficio según la escala de valoración, y concluir que el fármaco funciona. Al comparar una respuesta del 50% a antidepresivos frente a una respuesta del 40% a placebo, no tienen en cuenta que la respuesta a un antidepresivo en el 80% de los casos depende de factores no específicos. No podemos cuantificar la contribución de varios factores no específicos, mientras que cuantificamos fácilmente los efectos específicos de las drogas. Mientras tanto, refleja solo el 20% de la respuesta específica. Y para algunos, el dinero y la cultura que se ha desarrollado en la psiquiatría pueden servir como base para un juicio probatorio a favor del 80% en lugar del 20% de éxito [23] .

En 2011 en Avances en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológicapublicaron un estudio de GA Fava y E. Offidani, cuyos autores, al sugerir que el uso prolongado de antidepresivos en algunos casos puede aumentar la predisposición bioquímica a la depresión, empeorar el pronóstico y aumentar la gravedad de los síntomas, reducir tanto la probabilidad de una respuesta terapéutica con tratamiento farmacológico adicional, y la duración de los períodos de remisión, realizó una revisión de la literatura utilizando las bases de datos CINAHL,Medline, PsicoInfo, Web of Science y Biblioteca Cochrane . El estudio mostró que, en algunos casos, los antidepresivos causaron fenómenos como el síndrome de abstinencia al suspenderlos, la aparición de fenómenos de tolerancia y resistencia, así como la reversión del afecto y la aceleración del ciclo en pacientes bipolares. En algunos casos, se observaron resultados adversos a largo plazo y efectos paradójicos (desarrollo de depresión y aumento de los síntomas existentes) [217] .

En una publicación en la revista Psicoterapia y Psicosomáticaen 2010 (Pigott et al.) señalaron que, según el estudio antidepresivo a gran escala STAR*D, la falta de uso de antidepresivos tiene consecuencias negativas para los pacientes que no logran la remisión. Dichos fracasos reducen la probabilidad de que los pacientes logren una remisión en el futuro, aumentan la probabilidad de intolerancia a los antidepresivos, recaída y/o suspensión de los medicamentos. Como señalaron Pigott et al, estos efectos adversos son consistentes con la observación de Fava et al de que el uso secuencial de fármacos puede "empujar la enfermedad depresiva a una fase refractaria " porque el fármaco antidepresivo sensibiliza a algunos pacientes a la depresión. Pigott et al también informaron que los pacientes que tomaban antidepresivos a largo plazo tenían muchas más probabilidades de recaer en la depresión que aquellos que no tomaban antidepresivos de mantenimiento [210] .

En 2018 se realizó un estudio que, basado en el análisis de datos durante un largo período de tiempo, demostró que el uso prolongado de antidepresivos contribuye al empeoramiento de los síntomas de la depresión. Se observaron peores resultados para aquellos que usaban antidepresivos independientemente de los niveles iniciales de depresión y factores como el estado socioeconómico. Sin embargo, no hubo aleatorización en este estudio , lo que podría confundir los resultados [218] .

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En ruso En inglés
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 Antidepresivos ( N06A )
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